La quercetina previene el desarrollo del carcinoma hepatocelular al inducir el arresto del ciclo celular, disminuir la proliferación y favorecer la apoptosis

CASELLA M; PARODY J P; CEBALLOS M P; QUIROGA A D; CARRILLO M C; ALVAREZ M L

Congreso; LVIII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC) y Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Fisiología (SAFIS); 2013

La quercetina es el flavonoide más abundante enplantas, presente como metabolito secundario. En losúltimos años el interés por la quercetina se ha focalizadoen su propiedad como agente anti-cancerígeno. En elcáncer de hígado se han reportado efectos preventivosde la quercetina debido a sus propiedades antioxidantesy a la inducción de la apoptosis. Sin embargo, otros estudiosmostraron datos contrapuestos. Evidentemente,las acciones del flavonoide en la prevención del cáncerde hígado son complejas. El objetivo del presente trabajofue dilucidar los mecanismos involucrados en los efectospreventivos de la quercetina durante la preneoplasiahepática en rata. Metodología y Resultados: RatasWistar macho adultas fueron sometidas a un modelo dehepatocarcinogénesis de iniciación-promoción (grupoIP). Animales IP fueron tratados con quercetina 10 y20 mg/kg (IPQ10 y IPQ20, respectivamente). El grupocontrol (C) sólo recibió los vehículos de las drogas. Seobservó una disminución significativa del número (-50%*)y tamaño (-52,5%*) de los focos preneoplásicos en losanimales IPQ20 con respecto al grupo IP. La dosis de 10mg/kg de quercetina no produjo cambios en el número nien el tamaño de los focos. El análisis del nivel de estrésoxidativo y de las enzimas antioxidantes mostró que laadministración de quercetina a animales con lesionespreneoplásicas (IPQ10 e IPQ20) indujo una disminuciónen los niveles de peroxidación lipídica y una mejora delas defensas antioxidantes, llegando a los valores delgrupo control. La actividad de caspasa-3 (efectora clavede la apoptosis) se mostró significativamente aumentada(+48%*) en el grupo IPQ20 con respecto al grupo IP.Además, la relación Bax/Bcl2 mitocondrial y la liberaciónde citocromo c al citosol se mostraron significativamenteaumentadas (+100%* y +88%*, respectivamente) en elgrupo IPQ20 con respecto al grupo IP. Estos resultadosevidencian un aumento de la apoptosis en los animalestratados con quercetina 20 mg/kg. Por otra parte, elgrupo IPQ20 mostró una disminución significativa delíndice de proliferación (determinado por tinción inmunohistoquímicapara el antígeno nuclear de proliferacióncelular) tanto dentro de los focos (-25%*) como en eltejido circundante (-50%*), con respecto al grupo IP.Además, en dicho grupo se observó una disminuciónsignificativa en los porcentajes de células en las fasesG1 y S del ciclo celular y una acumulación significativade células en fase G2.Los estudios de Real-Time q-PCR revelaron un aumentoen la expresión de genes relacionados con laprogresión del ciclo celular en los animales IP en comparacióncon animales controles, en concordancia con elestado proliferativo de los hígados con lesiones focales. Eltratamiento con quercetina 20 mg/kg previno el aumentoen la expresión de los genes que codifican las ciclinasD1, A2 y B1 y para la quinasa dependiente de ciclina 1.Finalmente, los animales con lesiones hepáticaspresentaron una mayor expresión génica y proteicadel receptor activado por proliferadores peroxisomales(PPAR)-alfa que los animales controles. El grupo IPQ10 nomostró cambios en la expresión de PPAR-alfa con respectoal grupo IP, pero los animales IPQ20 mostraron una disminuciónsignificativa en la expresión de PPAR-alfa (expresióngénica: C: 1,00±0,12, IP: 2,45±0,35, IPQ10: 2,35±0,13,IPQ20: 1,10±0,20*; expresión proteica: C: 100±11%, IP:256±32%, IPQ10: 228±26%, IPQ20: 69±13%*; *p< 0,05vs. IP).El presente trabajo presenta nuevos datos con respectoa los mecanismos involucrados en la acción preventivade la quercetina durante el desarrollo del cáncerde hígado. Además de sus propiedades pro-apoptóticas,la quercetina es capaz de modular la expresión de reguladorescríticos del ciclo celular y de PPAR-alfa. Estasacciones afectan a la proliferación de los hepatocitospre-neoplásicos, que finalmente conducen a la reducciónde las lesiones hepáticas.