Inhibición interferón-alfa2b (IFN) dependiente de la vía Wnt/beta-catenina/TCF: participación de las especies reactivas del oxígeno (ROS) y del factor de transcripción Foxo3a.

PARODY, JP; ALVAREZ ML; CEBALLOS, MP; FRANCÉS, DE; CARNOVALE, CE; CARRILLO, MC

Mar del Plata

Congreso; LV Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2010

Previamente demostramos la activación in vivo de la víaWnt/beta-catenina/TCF en un modelo de preneoplasia hepática enrata. Además, informamos que el tratamiento con IFN produce: 1)reducción del número y volumen de focos preneoplásicos por unproceso apoptótico mediado por ROS y 2) atenuación de la víaWnt/beta-catenina/TCF. Decidimos estudiar la participación del factorde transcripción Foxo3a en la modulación de la vía en estudioy su relación con ROS. Los grupos experimentales fueron: C,control; C+IFN, control con tratamiento de IFN; IP, animales conpreneoplasia hepática; IP+IFN, animales IP con tratamiento deIFN e IP+IFN+A, animales IP+IFN que recibieron ácido ascórbico(ASC) durante el tratamiento. Los niveles de peroxidación lipídica yestrés oxidativo medidos por TBARS aumentaron sólo en el grupoIP+IFN (+32%*). La liberación de citocromo c al citosol fue máselevada en el grupo IP+IFN (+450%*). Por inmunoblotting encontramosaumento de Foxo3a en fracción nuclear en el grupo IP+IFN(+460%*). Mediante estudios de coinmunoprecipitación demostramosasociación de beta-catenina/TCF en IP y de beta-catenina/Foxo3aen IP+IFN. Por inmunoprecipitación de cromatina encontramosactivación transcripcional de TCF en IP y de Foxo3a en IP+IFN.Finalmente, por inmunoblotting observamos sobreexpresión delreceptor Frizzled-7 (blanco de beta-catenina/TCF) en el grupo IP.Estos valores se restauraron parcialmente con el tratamiento conIFN y se mantuvieron elevados cuando se co-administró ASC(IP:+470%*;IP+IFN:+230%;IP+IFN+A:+530%*). (*p<0,05 vs. C).Losdatos sugieren que ROS generadas a partir del tratamiento in vivocon IFN, estimulan la localización nuclear de Foxo3a y su actividadtranscripcional. La presencia de ROS favorecería la unión de betacateninaa Foxo3a en lugar de a TCF, atenuando así la activaciónde la vía Wnt/beta-catenina/TCF y transcribiendo genes blanco deFoxo3a que participan en el proceso apoptótico.