Participación del receptor activado proliferación peroxisomal-alfa (PPARa) en la iniciación de la carcinogénesis hepática

CASELLA M; MONTI J; PARODY, J; CEBALLOS M; PISANI G; CARNOVALE C; CARRILLO M; ALVAREZ, M

Mar del Plata

Congreso; Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Fisiología (SAFIS).; 2011

PPARa es un receptor nuclear implicado en procesos metabólicos, inmunes e inflamatorios y en diferenciación y proliferación celular de tejidos normales y neoplásicos. La relación entre PPARa y cáncer no está aclarada: algunos estudios postulan propiedades carcinogénicas de PPARa, mientras que otros lo muestran con actividad anti-neoplásica. Resultados previos de nuestro laboratorio mostraron que en preneoplasia hepática hay activación de PPARa. Por otra parte, se sabe que el estrés oxidativo (EO) es clave en el desarrollo tumoral. Quercetina (Q) es un flavonoide con propiedades anti-oxidantes e inhibitorias de PPARa. La reducción del EO por Q previene el desarrollo de tumores hepáticos. Objetivo: evaluar el efecto de la inhibición de PPARa sobre el desarrollo tumoral hepático, diferenciándolo del efecto producido por modificaciones del EO. Ratas Wistar macho adultas con preneoplasia hepática (iniciadas-promovidas) fueron tratadas con Q 20 mg/kg (Q20); MK866 1 mg/kg (MK) inhibidor de PPARa no anti-oxidante; ácido ascórbico 75 mg/kg (ASC) anti-oxidante no inhibidor de PPARa; o dejadas sin tratar (IP). La determinación del EO mediante detección de sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico mostró reducción en Q20 (-45%*) y ASC (-35%*). Los niveles nucleares de PPARa medidos por inmunoblot disminuyeron significativamente en Q20 (-67%*) y MK (-50%*) La cuantificación de los focos preneoplásicos mostró una reducción significativa del tamaño de los mismos en Q20 (-58%*) y MK (-60%*), pero no en el grupo ASC. El índice de proliferación determinado por inmunohistoquímica de PCNA se mostró disminuido en Q20 (-25%*) y MK (-52%*) con respecto a IP. En dichos grupos se observó un aumento significativo de células en fase G2 del ciclo celular (*p<0,05). En conclusión, la activación de PPARa en etapas tempranas del desarrollo tumoral hepático es crítica para el proceso carcinogénico y su aporte al desarrollo de la preneoplasia es independiente de los efectos producidos por el EO.