INVESTIGADORES
PEREZ Luis Orlando
congresos y reuniones científicas
Título:
Identificación de carcinógenos no genotóxicos mediante la aplicación de perfiles de expresión génica
Autor/es:
PÉREZ, LUIS ORLANDO; PERAL GARCÍA, PILAR
Lugar:
Buenos Aires
Reunión:
Congreso; XIX Congreso Argentino de Toxicología; 2015
Resumen:
Se denominan carcinógenos no genotóxicos (CNX) a las drogas que inducen cáncer pero que no modifican el ADN directamente. Este tipo de compuestos reviste mucho interés en la salud porque su efecto nocivo es detectado en tratamientos con animales a largo plazo, y dada su dificultad para detectarlos, poseen mayor riesgo de introducción al uso diario. El objetivo de esta investigación es determinar el perfil de expresión génica que caracteriza a las drogas CNX en ensayos de ratas a corto plazo. Se ha realizado un estudio bioinformático de la información almacenada en DrugMatrix (National Institute of Health), el mayor reservorio público de toxicología molecular. Se compararon los perfiles de expresión de compuestos genotóxicos (n=19) y no genotóxicos (n=26) provenientes de hígado de ratas Sprague Dawley, tratadas de 5 a 7 días y cuantificados por tecnología de microarreglos (GeneChip 230 2.0, Affymetrix Inc.). Se obtuvo la firma génica de las drogas CNX mediante la metodología de Árboles Aleatorios y se infirieron las vías biológicas más representadas mediante el análisis de enriquecimiento génico (GEA). Todos los estudios se realizaron con paquetes del proyecto Bioconductor del software abierto R. Los genes que mejor discriminaron las drogas CNX fueron Acadm, Serpina11, C4bpa y Cyp2j4. La sensibilidad y especificidad de la firma génica fue del 98% y 90%, respectivamente. El estudio de las vías involucradas demostró que los procesos de degradación por ubiquitinización, la estimulación de la actividad del RAS, la resistencia multidroga y la regulación del ciclo celular son compartidos por las drogas CNX. Los resultados indicaron que se pueden obtener marcadores génicos tempranos de carcinogenicidad no genotóxica a partir de ensayos de ratas a corto plazo. Sin embargo, el clasificador debe ser optimizado para obtener una mayor especificidad, probablemente aumentando el tiempo de exposición o sub-agrupando los compuestos de acuerdo a sus modos de acción.Los autores del proyecto desean agradecer a la Dra. Patricia Dell?Arciprete por asistencia informática.