La activación de la vía PI3K/AKT por señales estromales regula la sensibilidad hormonal en un modelo murino de cáncer mamario

MARINA RIGGIO; MARÍA LAURA POLO; MATÍAS BLAUSTEIN; ALEJANDRO COLMAN-LERNER; CLAUDIA LANARI; VIRGINIA NOVARO

Jornada; XXVI Jornadas Nacionales de Oncología. Buenos Aires, Argentina; 2010

La activación de una o más vías de señalización por factores provenientes del entorno extracelular puede desencadenar la activación de receptores esteroides aún en ausencia de ligando. Utilizando un modelo murino de carcinoma mamario inducido por acetato de medroxiprogesterona (MPA), hemos demostrado previamente que la activación de la vía PI3K/AKT está involucrada en el crecimiento tumoral hormono-independiente (HI), pero no en el crecimiento del tumor hormono-dependiente (HD). Además, fibroblastos asociados a carcinomas HI (CAF-HI) presentaron una mayor expresión de FGF-2 que fibroblastos asociados a carcinomas HD (CAF-HD). Objetivos: Estudiar el rol de factores estromales parácrinos en la activación de la vía PI3K/AKT y la participación de dicha vía en la adquisición de hormono-independencia tumoral. Materiales y métodos: Evaluamos niveles de activación de la vía de AKT en células epiteliales provenientes de tumores C4-HD o C4-HI cultivadas en presencia de medio condicionado (MC) proveniente de CAF-HI y CAF-HD. Por otro lado, para analizar la participación de la vía de AKT en la adquisición de hormono-independencia, a partir de células tumorales aisladas, generamos variantes celulares con distinto grado de activación de AKT y evaluamos la capacidad de cada variante de inducir tumores. Resultados: Observamos que el MC proveniente de CAF-HI es capaz de activar la vía del AKT en mayor grado que el MC proveniente de CAF-HD en células epiteliales, y en particular el FGF-2 aislado reproduce dicho efecto. Además, ratones inoculados con células C4-HD y C4-HI modificadas genéticamente para sobreactivar la vía del AKT por expresión de una variante constitutivamente activada de AKT (myrAKT) generaron tumores con una tasa de crecimiento mayor que el control (vector vacío) y que no requiere el agregado de MPA para crecer. En este mismo sentido, variantes tumorales que sobreexpresan PTEN, regulador negativo de AKT, y que por ende tienen inhibida esta vía, presentaron una tasa de crecimiento menor que el control. El análisis morfológico de los tumores generados con células C4-HD que sobreexpresan la vía del AKT mostró mayor infiltración de tejido conectivo y una estructura tisular diferenciada, típica de los tumores C4-HI. Conclusiones: Los resultados obtenidos indican que la activación de la vía PI3K/AKT por señales parácrinas del tejido estromal que acompaña el tumor podría ser crítica en la progresión hacia la hormono-independencia en nuestro modelo experimental de tumores mamarios murinos inducidos con MPA.