Células estromales mesenquimales de médula ósea sobre-expresando el factor de crecimiento simil insulina-I inhiben la fibrogénesis e inducen regeneración hepática

FIORE E; BAYO J; GARCIA M; MALVICINI M; PICCIONI F; PEIXOTO E; ATORRASAGASTI C; ALANIZ L; ENGUITA M; PRIETO J; AQUINO J; MAZZOLINI G

Mar del Plata

Congreso; LIX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2014

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

La cirrosis o fibrosis hepática avanzada es la primera causa de trasplante hepático en la Argentina. La capacidad de las células mesenquimales estromales (MSC) de migrar selectivamente hacia sitios de lesión e injuria permitiría utilizarlas como vehículo de genes terapéuticos. Anteriormente demostramos que el uso de MSC sobre-expresando el factor de crecimiento símil insulina-1 mediante un vector adenoviral (AdIGF-I-MSC) reduce la fibrosis hepática. El objetivo de este trabajo fue evaluar los mecanismos por los que AdIGF-I-MSC ejerce su efecto anti-fibrogénico y comparar esta estrategia terapéutica con la aplicación de IGF-I recombinante en un modelo de fibrosis hepática murino establecido mediante aplicación crónica de tioacetamida. MSC de médula ósea de ratones Balb/C fueron infectadas con AdIGF-1-MSC o un adenovirus control que expresa GFP (Green Fluorescent Protein; AdGFP-MSC). Para comparar el efecto in vivo se utilizaron 5 grupos experimentales: AdIGF-1-MSC, AdGFP-MSC, AdGFP-MSC + rIGF-I, rIGF-I y vehículo. Como resultado se observó una reducción del grado de fibrosis en ratones tratados con AdGFP-MSC o rIGF-I (p<0,05; p<0,001 vs vehículo), efecto que fue significativamente superior al ser tratados con AdIGF-I-MSC (p<0,05 vs AdGFP-MSC y rIGF-I). Asimismo, se observó una disminución de la activación de las células estrelladas hepática (CEH) y un aumento en la proliferación hepatocitaria que fue mayor en ratones tratados con AdIGF-I-MSC. Por otro lado, en estudios in vitro se evaluó el efecto del sobrenadante de cultivo de las AdGFP-MSC o AdIGF-I-MSC sobre una línea celular de CEH (CFSC-2G) y cultivos primarios de hepatocitos. Confirmando los resultados in vivo, los estudios in vitro demuestran que el sobrenadante de cultivo de las AdIGF-I-MSC disminuye la expresión de alfa-SMA, TGF-ß y Col1A1 en CEH; e induce la expresión de IGF-I, HGF y PCNA en hepatocitos. Nuestros resultados sugieren que el efecto antifibrótico de las AdIGF-I-MSC se relaciona con la inhibición de la activación de las CEH así como también con la inducción de la regeneración hepatocitaria.