LA DEFICIENCIA DE FOLATO CONDUCE A CAMBIOS EPIGENÉTICOS CAPACES DE ALTERAR LA ESPECIFICACIÓN DE LAS CÉLULAS DE LA CRESTA NEURAL HACIA UN DESTINO NEURAL

JIGENEZ, NAGIF ALATA; TORRES PEREZ, SERGIO; STROBL MAZZULLA, P.H.

Chascomús

Taller; III Taller de Biología Celular y del Desarrollo; 2016

La deficiencia folato, o su forma sintética ácido fólico, durante etapas muy tempranas del desarrollo conlleva a defectos muy severos en el desarrollo del tubo neural y de las células de la cresta neural. Sin embargo, ¿por qué estos tejidos son particularmente sensibles? y ¿cuáles son los mecanismos moleculares involucrados en estas anomalías?, continúan siendo un interrogante de gran relevancia en salud humana. En este trabajo nosotros demostramos, utilizando embriones de pollo, que dos de los mayores transportadores de esta vitamina esencial, FolR1 y Rfc1, se expresan principalmente en estos tejidos. Una vez que el folato es incorporado a las células, participa en la formación de la molécula donadora de grupos metilos (S-Adenosil Metionina, SAM). Nuestros resultados de pérdida- 14 -de función de FolR1 y/o Rfc1 utilizando morfolinos muestran una clara reducción en la abundancia de metilaciones en la histona H3 y el ADN, siendo estas dos de las principales marcas epigenéticas que juegan un rol importante en el desarrollo neural y de las células de la cresta neural. Por otra parte, la pérdida de función de estos trasportadores condujo a una disminución del número de células de la cresta neural y a defectos orofaciales. Finalmente, observamos expresión ectópica del marcador neural Sox2 en el tubo neural dorsal, donde normalmente este gen se encuentra reprimido para dar lugar a la especificación de las células de la cresta neural. Mediante secuenciación por bisulfito pudimos demostrar que esta expresión ectópica se debe a una reducción en la metilación de regiones regulatorias del locus de Sox2 en los progenitores del tubo neural dorsal. Tomados en conjunto nuestros resultados in vivo demuestran la importancia del folato como fuente de grupos metilos necesarios para el correcto establecimiento de marcas epigenéticas durante la restricción del destino de los progenitores neurales y de las células de la cresta neural en el tubo neural en desarrollo.