Preparación y actividad biológica de triazolil-esteroles.

PORTA, EXEQUIEL; CARVALHO, PAULO; TEKWANI, BABU; AVERY, MITCHELL; LABADIE, GUILLERMO R.

Los Cocos, Cordoba.

Workshop; 3er Workshop argentino de química medicinal; 2008

Las enfermedades parasitarias tienen un fuerte impacto en la salud pública de países en desarrollo y en algunas regiones constituyen la principal causa de deceso. Muchas de estas infecciones son causadas por parásitos protozoarios entre las que se encuentran la malaria, la leishmaniasis y las tripanosomiasis. El ergosterol es el esteroide análogo al colesterol en humanos, que cumple un rol estructural en las membranas de los tripanosomatidos. Estructuralmente se diferencia del colesterol, por lo que su biosíntesis involucra enzimas que no están presentes en su biosíntesis. Una de estas enzimas es la C24-esterol metiltransferasa, que cataliza la conversión de zimosterol en fecosterol, que consiste en la introducción de un grupo metilo en C-24 de zimosterol con isomerización del doble enlace. El mecanismo propuesto para esta enzima consiste en la transferencia de un grupo metilo del S-Adenosil-L-metionina (SAM) al doble enlace (C24-C25) pasando por un carbocatión intermediario; generando finalmente Fecosterol. Ha sido demostrado,1 que cuando la cadena lateral del esterol posee nitrógenos, los compuestos inhiben la enzima imitando los estados de transición postulados para el mecanismo de acción de la misma. Con este objetivo, nos propusimos preparar triazolil-esteroles con grupos en la cadena lateral que soporten densidades de carga positiva. Para sintetizar los triazolil-esteroles partimos de pregnenolona, que fue debidamente funcionalizada, completando la síntesis mediante “click chemistry”2 en paralelo. Los productos fueron ensayados frente a distintos tipos de  bacterias y los parásitos responsables de la leishmanisis visceral (L. donovani) y la malaria (P. falciparum).Referencias:1- Magaraci, F.; Jimenez-Jimenez, C.; Rodrigues, C.; Rodrigues, J. C. F.; Braga, M. V.; Yardley, V.; De Luca-Fradley, K.; Croft, S. L.; De Souza, W.; Ruiz-Perez, L. M.; Urbina, J.; Gonzalez Pacanowska, D.; Gilbert, I. H. J. Med. Chem. 2003, 46, 4714.2- Rostovtsev, V. V.; Green, L. G.; Fokin, V. V.; Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed.  2002, 41, 2596-9.