Modelo tricíclico simplificado de quassinoides con actividad antiparasitaria in vitro.

PLANO, MARIA FERNANDA; LABADIE, GUILLERMO R.; TEKWANI, BABU; CRAVERO, RAQUEL MARÍA

Los Cocos, Cordoba.

Workshop; 3er Workshop argentino de química medicinal; 2008

Asociación Química Argentina

Las enfermedades parasitarias tienen un fuerte impacto en la salud pública de países en desarrollo. Muchas de estas infecciones son causadas por parásitos protozoarios entre las que se encuentran la tripanosomiasis, leishmaniasis y malaria. A dichas enfermedades que son endémicas de distintas zonas del mundo se les atribuyen la mayoría de las muertes anuales en el contexto de enfermedades infecciosas.[1] La leishmaniasis, más común de zonas tropicales, puede hacerse manifiesta con variaciones como la cutánea, visceral o kala-azar, muco-cutánea, dérmica y visceral, que son causadas por Leishmania donovani, y en ocasiones conduce a la muerte.[2,3] Las tripanosomiasis se encuentran diseminadas en el continente africano y americano: la variante africana, conocida como “enfermedad del sueño” es causada por la subespecie Trypanosoma brucei [4] y la variante americana (Mal de Chagas) es endémica en 21 países de Centro y Sudamérica incluída Argentina. Se estima que entre 16 y 18 millones de personas están infectadas con Tripanosoma cruzi, parásito responsable de esta enfermedad.[4] La necesidad de desarrollar nuevos compuestos para el tratamiento de estas enfermedades se debe a que las drogas disponibles son escasas en número, inadecuadas en términos de eficiencia y a menudo tóxicas. El desarrollo de nuevos agentes quimioterapéuticos requiere una adecuada selección del blanco molecular que será utilizado en el diseño de los compuestos. Los triterpenos naturales llamados quassinoides son sustancias complejas con elevado grado de oxigenación que han impulsado la investigación en química orgánica y farmacología por sus diversas bioactividades como antitumorales, antialimentarios, insecticidas, antimaláricos, entre otras. Estos productos naturales han sido aislados de distintas especies de plantas caracterizándose por poseer actividad antimalárica, a modo de ejemplo podemos mencionar: dihidroxieuricomanol,[5] samaderinas X y Z, orinocinolida, excelsita, etc.[6-8] samaderina X, R= OAc chaparrinona orinocinolide En la búsqueda de nuevas metodologías de síntesis tendientes a preparar series de compuestos que constituyan posibles principios activos contra distintos tipos de microorganismos, con especial énfasis en los parásitos, se prepararon cromenos sustituídos como motivos de mínima funcionalidad de los anillos CDE de quassinoides, con el fin de encontrar los GF que provean la actividad antimalárica. Así, partiendo de tetralonas, por medio de secuencias sintéticas desarrolladas previamente en nuestro laboratorio[9] se está preparando una serie de análogos de quassinoides: acetales y lactonas tricíclicas sustituídas. A partir de tetralonas sustituídas, mediante nuestra conocida metodología de preparación de alcohol-dienos por alquilación reductiva (NH3, K, agente alquilante), reducción de cetona a alcohol con hidruros (NaBH4, L-selectride), formación de bromoacetales y ciclación radicalaria de los mismos, se prepararán cetales con un doble enlace para ser funcionalizados como cetona, como epóxido, o como diol por cis-hidroxilación con tetróxido de osmio. Estos cetales que a futuro serán precursores de lactonas por sencilla oxidación con reactivo de Jones; también podrán incorporar en posición alfa sustituyentes alquilos por formación de los enolatos correspondientes. Al presente hemos logrado preparar algunos compuestos cuyos ensayos in vitro han mostrado un modelo acetal con una moderada actividad contra P. falciparum con valores de citotoxicidad disminuidos y una lactona no activa contra malaria aunque prometedora en el test de leishmaniasis. Estos datos permitieron la validación de nuestra estrategia y la continuación a otra etapa del plan. Referencias: 1. Tracy, W. J.; Webster Jr.; L. T. en “The pharmacology basis of therapeutics”; 9th Ed.; Gilman’s, G. A.; Ed.; McGraw-Hill: New York, 1996, 25, 517. 2. Newton, P.; White, N. Annu. Rev. Med. 1999, 50, 179. 3. Ashfold, R. W. Int. J. Parasitol, 2000, 30, 1269. 4. Werbovetz, K. A. Curr. Med. Chem. 2000, 7, 835, 60 5. Kuo, Ping-Chung; Damu, A. G.; Lee, Kuo-Hsiung; Wu, Tian-Shung Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 537. 6. Kitagawa, I.; Mahmud, T.; Yokota, K.; Nakagawa, S.; Mayumi, T.; Kobayashi, M.; Shibuya, H.; Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 2009. 7. Muhammad, I.; Bedir, E.; Khan, S. I.; Tekwani, B. L.; Khan, I. A.; Takamatsu, S.; Pelletier, J.; Walker, L. A.; J. Nat. Prod. 2004, 67, 772. 8. Hall, I. H.; Lee, K. H.; Imakura, Y.; Okano, M.; Johnson, A.; J. Pharm. Sci. 1983, 72, 1282. 9. a. Vila, A.; Cravero, R. M.; Gonzalez Sierra, M.; Tetrahedron 1993, 49, 4511. b. Labadie, G. R.; Cravero, R. M.; González-Sierra, M.; Synth. Común. 1996, 26, 4671. c. Labadie, G. R.; Cravero, R. M., Gonzalez Sierra, M.; Molecules, 2000, 5, 321. d. Cravero, R. M., Gonzalez-Sierra, M.; Labadie, G. R.; Helv. Chim. Acta 2003, 86, 2741. e. Labadie, G. R., Luna, L. E., Gonzalez-Sierra, M.; Cravero, R. M.; Eur. J. Org. Chem. 2003, 3429. f. Labadie, G. R.; Luna, L. E.; Cravero, R. M.; Gonzalez Sierra, M.; Helv. Chim. Acta 2006, 89, 2732.