Nanotoxicology studies of complexes between G4.0 and G4.5 PAMAM dendrimers and drugs Tacrine and Carbamazepine

IGARTÚA D.; MARTINEZ CS.; ALONSO SDV.; PRIETO MJ

Cordoba

Congreso; VI Congreso Argentino de la Sociedad de Toxicología Química Ambiental de la Argentina. Argentina; 2016

SETAC

La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa con etiología multifactorial. Las hipótesis más aceptadas son la deficiencia de acetilcolina (ACh), la formación extracelular de placas seniles de la proteína β-amiloide (Aβ) y la formación intracelular de neurofibrillas de la proteína TAU hiperfosforilada (p-TAU). La tacrina (TAC) es un inhibidor de la enzima acetilcolinesterasa aprobado por la FDA, cuyo uso fue descontinuado debido a su hepatotoxicidad. La carbamazepina (CBZ) es un antiepiléptico aprobado y en el mercado que ha demostrado potenciar la autofagia lisosomal, disminuyendo los niveles de Aβ y p-TAU y mejorando la memoria en ratones modelos de AD. Los dendrímeros PAMAM G4.0 y G4,5 son polímeros tridimensionales que aportan propiedades únicas al campo del delivery de drogas, ya que pueden incorporar moléculas en el interior de sus bolsillos hidrofóbicos o anclarlos en sus grupos superficiales. Las drogas complejadas obtendrían las propiedades del dendrímero, lo que aumentaría su solubilidad y modificaría su biodistribución y farmacocinética, incrementando la llegada a cerebro. Por lo mencionado anteriormente, el objetivo de este trabajo fue obtener y caracterizar complejos entre ambos dendrímeros y drogas. Particularmente, nos enfocamos en estudiar la nanotoxicidad de estos nanocomplejos.En primer lugar, se testeó la toxicidad in vitro en glóbulos rojos humanos; no se observaron procesos de hemólisis ni cambios morfológicos para ninguna de las formulaciones. En segundo lugar, se estudió la toxicidad in vitro en cultivo celular utilizando una línea de neuroblastoma (Neuro-2A) mediante los métodos colorimétricos de MTT, cristal violeta y rojo neutro; se observaron efectos diferenciales para cada una de las drogas y dendrímeros libres, así como también para los complejos entre ellos, lo que nos permitió delimitar un mecanismo de toxicidad. Finalmente, se están realizando los estudios de toxicidad generalizada y órgano específica in vivo en el modelo animal zebrafish.