Implicancia de la actividad citotóxica de las células NK mediada por receptores KIR en la evolución de las hepatitis viral C

PALADINO NATALIA; FLORES ANA CLAUDIA; ARRUVITO LOURDES; FAINBOIM HUGO; SCHROEDER TERESA; MARCOS CINTIA YANINA; MIDDLETON DEREK; FAINBOIM LEONARDO

Córdoba, Argentina

Congreso; LVI Reunion Cientifica de la SAI-XI Jornada Cientifica del GR de Citometria de Flujo; 2008

Gran parte de los individuos infectados con el virus de la Hepatitis C (HCV) desarrollan la enfermedad crónica (60-80%), cirrosis y/o carcinoma hepatocelular. Una potente respuesta inmune mediada por las células Natural Killer (NK) y linfocitos Th1 (Th1) parece ser crucial en la eliminación viral. La actividad citotóxica de las células NK es parcialmente regulada por los Killer Inmunoglobulin-like receptor (KIR) inhibidores (2DL1-5, 3DL1-3) y activadores (2DS1-5 y 3DS1) de citotoxicidad. Previamente hemos identificado a los receptores estimuladores 2DS3 y 3DS1 asociados con la evolución crónica y la cirrosis en la HCV. Sin embargo la frecuencia de 2DS4 resulto disminuida en dichos pacientes.  A fin de confirmar esta disminución tipificamos los alelos de las formas soluble (no activadora: 3,5, 6) y de membrana (activadora de citotoxicidad: 102, 102 y 2) de este receptor mediante SSOP (sequence specific oligonucleotide probing). La comparación de 257 pacientes y 420 controles, reveló una disminución en la frecuencia de receptores solubles en los pacientes (p=0.006), en particular en individuos cirróticos (p=0.0006) implicando un incremento relativo de la forma de membrana (funcional) de este receptor activador en los pacientes. Adicionalmente, analizamos la frecuencia de los alelos de los receptores 3DL1/3DS1 (alelos del mismo locus) y encontramos un incremento en la frecuencia del alelo 1502 de 3DL1 en los pacientes (p=0.024, n=86), particularmente en aquellos con mejor pronostico (sin daño tisular: p=0.006, n=14; no cirróticos: p=0.029, n=25). Interesantemente este incremento se observa en los individuos positivos para su ligando, el HLA-Bw4 (p=0.003 y p=0.03, respectivamente) y aporta un dato más a la hipótesis de que una elevada actividad citotóxica favorecería la generación del daño tisular. El análisis de la expresión de receptores KIR por citometría de flujo sobre PBMC revelo un incremento en el porcentaje de células 2DS4+ dentro de la subpoblación de células NK CD56dim (p=0.025). Adicionalmente observamos un incremento en la frecuencia de los receptores 2DL1/2DS1, 3DL1 y 2DL4 dentro de las células CD56bright (p=0.0008; p=0.0007; p=0.015, respectivamente), probablemente asociado con la maduración de estas células inducida por la infección. En conclusión, nuestros resultados sugieren que la citotoxicidad mediada por células NK podría participar en la generación del daño tisular observado en los pacientes con HCV.