Implicancia de polimorfismos genéticos en la asociación entre los elevados niveles entre TGFb y la HAI tipo I

PALADINO NATALIA; ALEJANDRA CHERÑAVSKY; FLORES ANA CLAUDIA; CUARTEROLO M; GOÑI J; GALOPPO C; CAÑERO-VELAZCO MC; COSTANZO GABRIEL; THEILER GRACIELA; ARRUVITO LOURDES; FAINBOIM HUGO; FAINBOIM LEONARDO

Córdoba, Argentina

Congreso; LVI Reunion Cientifica de la SAI-XI Jornada Cientifica del GR de Citometria de Flujo; 2008

La hepatitis autoinmune tipo I (HAI) es una enfermedad hepática progresiva caracterizada por la presencia de autoanticuerpos, hipergamaglobulinemia y por su respuesta al tratamiento inmunosupresor. Previamente reportamos que las características clínicas y la susceptibilidad genética difieren entre pacientes pediátricos (HAIp) y adultos (HAIa), además la enfermedad es más agresiva en los niños.  El tumor growth factor (TGF-b) es una citocina inmunomoduladora con una potente capacidad fibrogenica. Esta citocina fue previamente asociada con la fibrosis hepática en pacientes HAIp. En este trabajo analizamos los niveles de mRNA de TGF-b1 por RT-PCR y Southern Blot en biopsias hepáticas de pacientes con HAI e investigamos retrospectivamente mediante la técnica SSOP (sequence specific oligonucleotide probing), polimorfismos funcionales ubicados en la secuencia señal en el exón 1 del gen de TGF-b1 (Leu10Pro y Arg25 Pro). Los niveles de mRNA en HAIp resultaron significativamente mayores que los observados en el hígado control (HAIp: 720±172.20 uad (unidades arbitrarias de densitometria), n=11, vs HC: 119.40 ± 48.74 uad, n=7, p<0.05). Tanto en HAI como en patologías hepáticas no autoinmunes, los niveles de mRNA no difieren significativamente de los controles (HAIa: 435.3 ± 359 uad, n=4; HCV: 13.4 ± 24.5 uad, n=7; HBV: 93.9 ± 58.7 uad, n=3; esteatohepatitis no alcohólica: 102.8 ± 26.4 uad, n=5). Sin embargo, en los pacientes adultos pudimos observar una tendencia hacia niveles elevados. Los análisis genéticos realizados en 99 HAIp, 74 HAIa y 189 individuos control, revelaron que los pacientes HAIp presentan una frecuencia disminuida del alelo 25Pro (asociado con baja producción) del TGF-b1 (HC:0.09, HAIp:0.02, HAIa: 0.18; HAIp vs HC: p=0.0011, OR=0.2; HAIp vs HAIa:p=0.0006, OR=0.16). Adicionalmente en los pacientes adultos la frecuencia del alelo 10Pro (asociado con elevada producción) se encuentra incrementada (HC: 0.46, HAIp:0.51, HAIa vs HC:p=0.001, OR=1.6). En conclusión estos resultados confirman a nivel genético que la capacidad de producir mayores nivles de TGF-b1 contribuiria a la mayor agresividad observada en los pacientes pediátricos con HAI. El resultado del codón 10 podria explicar la tendencia hacia los mayores niveles de mRNA de TGF-b1 en los pacientes adultos, sugiriendo además que el polimorfismo del codón 25 podria poseer una mayor implicancia en la determinación de los niveles de  citocina circulantes.