Tolerancia Inmunológica y células T reguladoras

LEONARDO FAINBOIM; LOURDES ARRUVITO

Introducción a la Inmunología Humana

Panamericana

Año: 2011; p. 327 - 339

La tolerancia periférica está a cargo de las denominadas células T regulatorias. De acuerdo a su fenotipo, su tejido de origen, las citocinas que secretan, y su mecanismo de acción se pueden distinguir al menos tres subtipos de células T-CD4+ regulatorias: las células T regulatorias de tipo I (TrI), las T-inductoras helper 3 (Th3) y las células-T regulatorias CD4+CD25+ (Treg).Las Tr1 mediante la síntesis y secreción de IL-10, poseen una potente capacidad de suprimir la respuesta inmune frente a antígenos específicos. Las Th3 actúan a través de la secreción del TGF-b participan activamente en la generación de la tolerancia oral. Ejercen esencialmente su efecto a nivel de las mucosas, donde inhiben la respuesta inmune a componentes antigénicos que ingresan por la vía oral.Las Treg en contraste con las Tr1 y las Th3 que se originan por procesos de diferenciación de células T CD4+CD25-, constituyen un linaje único. Por su origen en el timo se las denomina Treg naturales. Cumplen un papel central en proteger al organismo de enfermedades autoinmunes. Son linfocitos T CD4+ que expresan en forma constitutiva la cadena alfa del receptor de alta afinidad de la IL-2, (CD25), y el factor de transcripción FOXP3, solamente expresado en estas células.La remoción de estas células aumenta la respuesta inmune hacia antígenos no-propios; generando una respuesta exagerada hacia bacterias habituales del intestino comensales, causando la enfermedad inflamatoria intestinal. La remoción de estas células puede también favorecer respuestas hacia antígenos tumorales o a agentes que causan infecciones crónicas. El incremento de las Treg suprime reacciones alérgicas, permite la tolerancia frente a transplante de órganos, el transplante semi-alogénico (el feto) durante el embarazo y previene la enfermedad de injerto contra huésped después de un transplante de médula ósea.Las Tregn actúan inhibiendo la proliferación y función efectora de otras células CD4+, CD8+, posiblemente células NK, NKT, células B y células dendríticas. A pesar de su gran afinidad por antígenos propios, al no secretar citocinas pro-inflamatorias, no producen daño sobre las células del huésped.El factor de transcripción FOXP3 constituye un factor central en el desarrollo y funcionalidad de las Treg. La mutación del gen FOXP3 humano causa la enfermedad genética denominada IPEX (desregulación inmune, poliendocrinopatía y enteropatía ligada al cromosoma X). El IPEX constituye la contraparte humana del síndrome Scurfy del ratón.En contraste con el ratón, las células Treg FOXP3+ del humano constituyen una población heterogénea que pueden ser identificadas por el nivel de expresión de la molécula CD25 y FOXP3 y la expresión de las moléculas CD45RA o CD45RO.De esta manera se han identificado 3 poblaciones: (1)- CD45RA+ FOXP3lo que constituyen Treg en reposo (rTreg), (2) CD45RA- FOXP3hi que se originan de las anteriores luego de ser activadas (aTreg) y (3) CD45RA- FOXP3lo, que no son supresoras y secretan citocinas.Las moléculas CD25, CD152 (CTLA-4), CD62L, CD103 y el receptor de la familia TNF inducido por glucocorticoides (GITR), también se expresan en las Treg. Sin embargo, estos marcadores no son exclusivos de ellas. El receptor para la IL-7 o CD127, tiene baja o nula expresión en las Treg, y es utilizado para distinguir a las Treg de otros linfocitos T que si lo expresan. La molécula CD39 es una ectonucleotidasa que hidroliza ATP o ADP y genera adenosina, un mediador que induce una imuno-supresión. La expresión de CD39 permite diferenciar dos poblaciones de Treg. Ambas poblaciones tienen la capacidad de suprimir la respuesta proliferativa y la producción de IFN-γ. Sin embargo solamente las Treg CD39+ suprimen la producción de IL-17 por parte de los linfocitos respondedores. Por el contrario, las Treg CD39- no sólo no suprimen, sino que ellas mismas secretan IL-17.