Rol de BCL2 como potencial marcador de pronóstico en pacientes con Linfoma de Hodgkin clásico refractario y recaído y posibles beneficios del uso de Venetoclax.

SCHUTZ, NATALIA; GARCIA-RIVELLO, HERNÁN; ROJAS-BILBAO, ERICA; GAMBOA-CEDEÑO, ANGÉLICA; FANTL, DOROTEA; CUGLIARI, SILVANA; NUÑEZ, MYRIAM; OTERO, VICTORIA; JAUK, FEDERICO; ZERGA, MARTA; RANUNCOLO, STELLA MARIS

CABA

Jornada; XXXIV Jornadas Multidisciplinarias de Oncología del Instituto de Oncología ?Ángel H. Roffo?. ?Oncología Traslacional y Enfoque Multidisciplinario: desafíos actuales y futuros?.; 2019

Instituto de Oncología "Ángel H. Roffo" UBA

El Linfoma de Hodgkin clásico (cLH) es el tipo más común de Linfoma de Hodgkin, se caracteriza histológicamente por la presencia de células de Hodgkin y Reed-Sternberg (HRS). Los pacientes con cLH pueden alcanzar una sobrevida extendida en el 70-80% de los casos diagnosticados en estadios iniciales, y un 60% en estadios avanzados. Sin embargo, un 20 a 30% de los pacientes es refractario o recae. No existe una terapia específica en lugar de esquemas de quimioterapia de rescate, que falla en el 50% de los casos asociada con toxicidad de alto riesgo.Hemos reportado previamente que la vía alternativa de NFkB, mediada por Rel-B y NIK, juega un papel importante en la supervivencia del cLH a través de altos niveles de expresión de BCL2. Esto pone de manifiesto la necesidad de comprender mejor la biología molecular del cLH y la detección de blancos terapéuticos dirigidos.Nuestro objetivo fue analizar si mediadores de la vía alternativa de NFkB y BCL2 podrían ser utilizados como marcadores de pronóstico en cLH y si estos factores representarían potenciales blancos de terapias dirigidas en pacientes refractarios y recaídos.Analizamos la expresión de NIK y de BCL2, mediante inmunohistoquímica en 113 biopsias de ganglio linfático de pacientes con cLH naive de tratamiento [52 mujeres Md (rango) de edad 36 (6-88) y 61 hombres 40.7 (9-78)]. Evaluamos la tinción citoplasmática en la célula de HRS, célula neoplásica maligna característica de este linfoma.El análisis univariado no mostró correlación entre la expresión de NIK o de BCL2 y distintos parámetro de pronóstico clínicos y de anatomía patológica. El estudio de supervivencia mediante las Curvas de Kaplan-Meir, demostró que aquellos pacientes con más de un 60% de células HRS positivas para la expresión de BCL2 presentaron períodos libre de enfermedad (SLE) más cortos [Log Rank Test (Mantel Cox) p=0.002] y una menor sobrevida global (SG) [Log Rank Test (Mantel Cox) p=0.02]. La expresión de NIK no mostró valor pronóstico. La significancia estadística se mantuvo al realizar el estudio de Regresión de Cox (p=0.01), arrojando la Regresión Logística, resultados similares (p=0.01).Las líneas celulares humanas de cLH que expresan la proteína BCL2 (L1236, U-H01, KM-H2, SUPHD1 y L540) fueron sensibles al tratamiento con venetoclax, un inhibidor específico de BCL2. La única línea celular tratada que no mostró sensibilidad a esta droga fue HDLM2. La evaluación de los efectos de esta droga mostró alteraciones en el ciclo celular, observándose un arresto en la Fase S en las líneas tratadas con venetoclax. Concluimos que la determinación de la expresión de BCL2 al momento del diagnóstico proporciona información importante sobre la respuesta al tratamiento convencional, la SLE y la SG en pacientes con cLH. Los resultados del tratamiento con venetoclax son altamente promisorios. Nuestros resultados sugieren la posibilidad de indicar un bloqueante de BCL2 en aquellos casos de cLH en los cuales se determine la expresión de esta proteína en la biopsia realizada en el momento del diagnóstico.