Compleja regulación transcripcional de aromatasa por CtBP1, BRCA1 y p300 en el cáncer de próstata.

MASSILLO CL; PORRETTI J; DALTON N; MOIOLA C; DE LUCA P; DE SIERVI A

Mar del Plata

Congreso; LX Reunión Científica Anual de la SAIC; 2015

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

El cáncer de próstata (PCa) continúa siendo uno de los problemas más importantes de la salud pública. Los co‐reguladores transcripcionales juegan un papel esencial en la homeostasis celular y frecuentemente están alterados en el cáncer. Cterminal Binding Protein (CtBP1) es un co‐represor de la transcripción de genes supresores tumorales. Previamente utilizando microarreglos de expresión de mRNA a partir de xenotransplantes obtenidos por inyección de células tumorales de próstata PC3 que tienen silenciada la expresión de CtBP1 o células control, encontramos que CtBP1 reprime la expresión de CYP19A1 (aromatasa), una enzima que participa en la síntesis de estradiol por la aromatización de la testosterona. El objetivo de este trabajo fue determinar el mecanismo de regulación transcripcional de CYP19A1 mediado por CtBP1 en el PCa. Para ellocotransfectamos células PC3 con el plásmido de expresión de CtBP1 y un panel de 10 vectores reporteros que contienen clonado río arriba del gen de la luciferasa diferentes longitudes (27 a 1004 pb) del promotor de CYP19A1. CtBP1 reprimesignificativamente la actividad de todos los promotores estudiados. Mediante inmunoprecipitación de la cromatina (ChIP) y RT‐qPCR determinamos que CtBP1 se asocia al promotor de CYP19A1 y reprime su transcripción en células PC3. Paraidentificar los co‐reguladores que actúan junto con CtBP1 en la modulación de la expresión de CYP19A1, investigamos a p300 (histona acetil‐transferasa) y a BRCA1 (gen supresor tumoral). Encontramos que BRCA1 y p300 se asocian al promotor deCYP19A1 y reprimen su transcripción, y esa represión es significativamente mayor en presencia de CtBP1. Utilizando células PC3 que tienen disminuida en forma estable la expresión de BRCA1 determinamos que la represión de aromatasa por CtBP1 se pierde en ausencia de BRCA1. Estos hallazgos manifiestan por primera vez el modo de regulación de la transcripción de CYP19A1 por factores cruciales en el control supervivencia/muerte en el PCa.