INVESTIGADORES
DE SIERVI Adriana
congresos y reuniones científicas
Título:
La dieta hipercalórica y las hormonas esteroideas modulan la transcripción de BRCA1 a través de CtBP1 en células de cáncer de próstata
Autor/es:
MOIOLA C; DE LUCA P; ZALAZAR F; COTIGNOLA J; MEISS R; VAZQUEZ E; DE SIERVI A
Lugar:
Mar del Plata
Reunión:
Congreso; 57 Reunión Anual SAIC; 2012
Institución organizadora:
SAIC
Resumen:
Las
mutaciones germinales en el gen BRCA1 aumentan la agresividad del cáncer de
próstata (PCa). La transcripción de esta proteína está controlada por
co-activadores y co-represores, entre
ellos CtBP1. La activación de CtBP1 es promovida por NADH, lo cual reprime al
supresor de tumores BRCA1. Además, la obesidad aumenta la agresividad del PCa. Nuestro
objetivo fue determinar el efecto del suero de ratones alimentados con dieta
hipercalórica sobre la regulación de BRCA1 por CtBP1 en células de PCa e
investigar si este mecanismo está influenciado por los andrógenos. Encontramos
que las proteínas BRCA1 y CtBP1 se asocian al promotor de BRCA1 en células PC3 y,
luego de la estimulación con testosterona, se liberan aumentando su transcripción.
Para evaluar si esta inducción es mediada por la testosterona o por los
estrógenos que surgen como producto de la aromatización de andrógenos por la
enzima aromatasa, evaluamos este mecanismo en presencia de letrozol, un
inhibidor de aromatasa. Este compuesto eliminó la inducción de BRCA1 por
testosterona. Generamos líneas estables PC3 que tienen aumentada la expresión
de CtBP1. La inducción de CtBP1 disminuyó los niveles de BRCA1 y este efecto se
revirtió al silenciar CtBP1. Finalmente, el agregado de suero proveniente de
ratones alimentados con dieta hipercalórica al medio de cultivo de las células
PC3 y sus derivadas estables aumentó la proliferación celular. En estas
condiciones, la expresión de BRCA1 disminuyó significativamente. Estos
resultados muestran que la dieta hipercalórica incrementaría los niveles de NADH,
lo cual activaría a CtBP1 reprimiendo al supresor tumoral BRCA1 y aumentando la
proliferación de las células de PCa. Asimismo, los estrógenos provenientes de
la aromatización de los andrógenos inducen la transcripción de BRCA1. La
desregulación de la vía CtBP1/BRCA1 podría influenciar la progresión del PCa en
presencia de una dieta hipercalórica y de bajos niveles de andrógenos
circulantes.