BRCA1 aumenta la sensibilidad de las células tumorales de próstata a los agentes genotóxicos a través de un mecanismo mediado por GADD153.

DE LUCA P; ZALAZAR F; COTIGNOLA J; GUERON G; VAZQUEZ E; DE SIERVI A

Mar del Plata

Congreso; LI Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC).; 2008

Sociedad Argentina de Investigacion Clinica

El gen de la susceptibilidad del cáncer de mama (BRCA1) es un gen supresor de tumores y  mutaciones en este gen confieren un riesgo alto para varios tipos de canceres que responden a hormonas, incluyendo el cáncer de próstata. BRCA1 interactúa directamente con el receptor de andrógenos que es un factor de transcripción clave en la regulación del crecimiento del epitelio prostático normal y tumoral. En este trabajo, encontramos un nuevo blanco de BRCA1: GADD153, una proteína de arresto del crecimiento y respuesta al daño en el ADN que está asociada a la apoptosis inducida por estrés del retículo endoplasmático. Utilizando estudios in vivo (inmunoprecipitación de la cromatina: ChIP) e in vitro (“binding assay”), determinamos que BRCA1 se une al promotor de GADD153 luego del tratamiento con agentes genotóxicos (Doxorubicina o UV) en líneas celulares de cáncer de próstata. La sobre-expresión de BRCA1 sinergizó la inducción de la actividad transcripcional de GADD153 provocada por estos agentes. Asimismo, el silenciamiento de BRCA1 produjo una marcada represión de la actividad del promotor de GADD153. Estos resultados indican que BRCA1 induce la expresión de GADD153 luego del daño en el ADN. Además, observamos que BRCA1 es capaz de regular no sólo la expresión de GADD153 sino también su función, ya que al silenciar en forma transiente o estable la expresión de BRCA1, se redujo significativamente la apoptosis inducida por daño en el ADN, analizada por citometría de flujo (Anexina V/Ioduro de Propidio). Cabe resaltar que por ensayos de viabilidad celular (MTS) observamos que la sobre-expresión de BRCA1 aumentó significativamente la sensibilidad a agentes genotóxicos. Estos resultados muestran por primera vez que la función supresora de tumores en el cáncer de próstata de BRCA1 podría deberse en parte, a la modulación de la apoptosis mediada por GADD153. El entendimiento de este mecanismo facilitará el diseño y desarrollo de nuevas herramientas terapéuticas contra el cáncer de próstata.