Interacciones Puente de halógeno en el diseño de inhibidores enzimáticos

ANGELINA, EMILIO LUIS; LUCHI, ADRIANO MARTÍN; PERUCHENA, NELIDA MARÍA

San Pedro, San pablo, Brasil

Jornada; XXII Jornadas de jóvenes investigadores AUGM ? Desafios contemporaneos dos jovens Investigadores no Desenvolvimento da Ciencia na America Latina ?; 2016

Asociacion de Universidades del grupo Montevideo

p { margin-bottom: 0cm; direction: ltr; color: rgb(0, 0, 0); text-align: justify; }p.western { font-family: "Helvetica",sans-serif; font-size: 10pt; }p.cjk { font-family: "Times New Roman",serif; font-size: 10pt; }p.ctl { font-family: "Helvetica",sans-serif; font-size: 10pt; }a:visited { color: rgb(128, 0, 128); }a.western:visited { }a.cjk:visited { }a.ctl:visited { }a:link { color: rgb(0, 0, 255); }En este trabajo se estudiaron los enlaces de halógeno (EX) queestablecen ligandos halogenados (LX, con X= Cl, Br) en el bolsillo deunión de receptores proteicos mediante las técnicas de DinámicaMolecular (DM) y el análisis topológico de la densidad electrónica.Los EXs fueron contrastados con los correspondientes enlaces dehidrógeno (EH) que forman sus análogos no halogenados LOH, donde Xfue reemplazado por un grupo hidroxilo (OH) o por algún grupofuncional conteniendo hidrógeno, ej. OH, SH, etc.). Los pares deligandos, con y sin halógeno, (LX/LOH) fueron extraídos de bases dedatos con anotaciones de afinidad (valores de Ki). Utilizandofiltros, herramientas de la quimioinformática se seleccionaron casosen los cuales la sustitución por halógeno aumenta la afinidad porel blanco molecular (Ki(LX) < Ki(LOH)) y viceversa (Ki(LX) >Ki(LOH)).Esta tesis se centró específicamente en el estudio de las interacciones de LXs en el bolsillo de unión del receptor D2 de Dopamina (DRD2).Este receptor está involucrado en importantes patologías neurodegenerativas como el Mal del Alzheimer y el Mal de Parkinson.Dado que aún no se ha resuelto la estructura 3D de DRD2, las simulaciones de DM se llevaron a cabo utilizando un modelo de homología de este receptor. Para imitar la región positiva sobre el átomo de halógeno(agujero-σ) se introdujo en el campo de fuerza un extra-punto concarga positiva pero sin masa. A partir de las trayectorias de DM seconstruyeron modelos reducidos de los complejos simulados, sobre loscuales se realizó el análisis de la densidad electrónica paraexplicar sus diferencias de unión.Este estudio comparativo de pares de ligandos halogenados/no-halogenados resulta útil para delinear pautas generales sobre cómo utilizar losEXs de manera racional, para mejorar la afinidad de un compuestolíder por su blanco molecular.Los resultados muestran que los átomos de halógeno tienden a formar EXcon los átomos de oxígeno de la cadena principal de la proteína(backbone). Dos de los cuatro ligandos halogenados estudiados formaron EX con el oxígeno carbonílico de la serina 193.Específicamente este EX ocasiona una disminución de la propensión inherente al desplegamiento que presenta el segmento de transmembrana5 (TM5).Estos resultados sugieren un posible rol de los EXs como moduladores de laestructura secundaria de proteínas por la habilidad de los átomos de halógenos para interactuar con el ?backbone? de la misma.