Proteinopatía TDP-43: desarrollo de un modelo animal en el país

LIONEL MÜLLER IGAZ

Buenos Aires

Jornada; Primeras Jornadas Nacionales sobre ELA (Esclerosis Lateral Amiotrofica); 2014

Asociacion ELA Argentina

La agregación y pérdida de localización nuclear de la proteína TDP-43 son características patológicas distintivas en los casos de demencia frontotemporal (DFT) y esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Previamente hemos generado y caracterizado un novedoso modelo murino basado en la sobreexpresión condicional de una variante de localización citoplasmática de la proteína TDP-43 humana (hTDP-43-ΔNLS) y se observó que este modelo recapitula aspectos claves de estas enfermedades. Sin embargo en rol patofisiológico de TDP-43 a nivel conductual no ha sido evaluado en profundidad. El objetivo de este trabajo fue determinar si la sobreexpresión de hTDP-43-ΔNLS conduce a alteraciones conductuales en este modelo murino. Se llevó a cabo una batería de tests para evaluar conductas motoras, cognitivas y sociales. Se observó que los ratones transgénicos TDP-43-ΔNLS con 1 mes de inducción presentan una performance motora alterada incluyendo hiperlocomoción espontánea en el open field, pérdida de la coordinación en el rotarod y alto grado de espasticidad medida por el fenotipo de clasping. El análisis cognitivo reveló alteraciones en la memoria de reconocimiento y espacial, medidas en el test de reconocimiento de objeto novedoso y el laberinto en forma de  Y. Más aún, los ratones TDP-43-ΔNLS presentan déficits en conductas sociales, un aspecto clave en DFT. Con el fin de analizar si estos síntomas son reversibles, suprimimos la expresión del transgén por 14 días en ratones de 2 meses, los cuales presentan un fenotipo conductual anormal establecido pero con una modesta neurodegeneración, y se observó una reversión de la sintomatología motora y cognitiva, pero no de la conducta social alterada. Nuestros resultados indican que este modelo transgénico presenta múltiples dominios conductuales afectados asociados a DFT, posiblemente debido a cambios funcionales en las neuronas que sobreviven, y podría servir como una valiosa herramienta para comprender los mecanismos subyacentes de esta y otras proteinopatías de TDP-43