INBIOSUR   25013
INSTITUTO DE CIENCIAS BIOLOGICAS Y BIOMEDICAS DEL SUR
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
Importancia de PTHrP y de marcadores asociados a este péptido como potenciales actores involucrados en el fenotipo agresivo de células derivadas de cáncer colorrectal
Autor/es:
MARTIN MARIA JULIA; ZWENGER ARIEL; GENTILI, CLAUDIA; NOVOA DÍAZ MARÍA BELEN; GIGOLA GRACIELA; GOMEZ LUIS; CARRIERE, PEDRO; CALVO NATALIA; MATURI HORACIO
Lugar:
CABA
Reunión:
Jornada; XXXIV Jornadas Multidisciplinarias del Instituto de Oncología Ángel H. Roffo.; 2019
Institución organizadora:
Instituto de Oncología Ángel H. Roffo.
Resumen:
Previamente observamos que el análogo tumoral de la hormona paratiroidea (PTHrP) favorece la supervivencia, la progresión del ciclo celular, la angiogénesis asociada al tumor, incrementa la proliferación y la migración de las células Caco-2 y HCT116 derivadas de cáncer colorrectal (CCR). Empleando estas líneas celulares y un modelo murino en este trabajo se propuso estudiar si PTHrP modula también eventos que favorecen el fenotipo agresivo de CCR, tales como quimiorresistencia, transición epitelio-mesenquimática (TEM) e inducción de células madre del cáncer (CSC). Mediante ensayos de proliferación observamos que en las células tumorales, PTHrP favorece la quimiorresistencia a CPT-11 (una droga para el tratamiento de CCR) a través de las vías ERK MAPK y β-catenina. Con respecto a la modulación de los procesos de TEM e inducción de CSC, observamos mediante Western blot, inmunocitoquímica y qRT-PCR que PTHrP disminuye la expresión de los marcadores epiteliales CK-18 y E-cadherina y aumenta la expresión de ZEB-1, que es un represor transcripcional de E-cadherina; además modula la expresión proteica de CD133, CD44 y CD24, que son tres marcadores expresados en CSC. Luego se evaluó el efecto de PTHrP sobre el receptor Met, que está asociado a la progresión del CCR, con el fin de explorar los mecanismos que mediarían la acción hormonal. Se observó que PTHrP modula su expresión proteica en forma dependiente del tiempo, comportamiento que respondería a su activación y consecuente degradación. La pre-incubación de las células con inhibidores de ERK1/2 y p38MAPK seguido de exposición al péptido sugieren que estas vías participan en la activación de Met. Observamos previamente que PTHrP induce la activación de β-catenina; el empleo de un inhibidor de la activación de Met sugiere que la vía de señalización de este receptor participa de la activación de β-catenina y de los cambios de los niveles proteicos de CD133, CD44 y de E-cadherina modulados por PTHrP. Finalmente la administración de PTHrP en xenoinjertos de células HCT116 en ratones inmunodeficientes aumentó los niveles proteicos de varios reguladores positivos de la proliferación, de Met, de CD44 y disminuyó la expresión de CD24 y E-cadherina. Estos hallazgos evidencian la importancia de PTHrP y de marcadores asociados a este péptido como potenciales actores en el desarrollo del fenotipo agresivo de células de CCR, y sienta las bases para desarrollar el estudio de estos marcadores en biopsias de pacientes con CCR.