Inhibitors of the ERK signaling pathway cooperate in the anti-proliferative effect of chemotherapeutics in colon cancer cells exposed to PTHrP

CALVO, NATALIA; MARTIN, MARIA JULIA; CARRIERE PEDRO MATÍAS; NOVOA DÍAZ BELEN; GENTILI, CLAUDIA

Ciudad Autónoma de Buenos Aires

Congreso; XXXIV Reunión Anual de la Asociación Argentina de Osteología y Metabolismo Mineral; 2017

AAOMM

El péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP) se expresa ennumerosos tipos de cáncer y en más del 90% de los pacientes con cáncercolorrectal (CCR). CCR es el segundo tipo de cáncer más común en la Argentina,según datos del Instituto Nacional del Cáncer. Irinotecán (CPT-11) está aprobadoen todo el mundo para el tratamiento del CCR metastásico, como quimioterapia deprimera y segunda línea para la CCR avanzado o recurrente. El CPT-11 hademostrado incrementar significativamente la supervivencia de los pacientes queno han respondido a la terapia inicial basada únicamente en 5-fluorouracilo (5-FU); sin embargo, más de la mitad de los casos responden mal a la terapia basadaen la administración únicamente de irinotecán. Por otra parte, los estudios invitro revelaron que PTHrP es un factor que puede mediar la quimioresistencia adiversos agentes terapéuticos. En las líneas celulares Caco-2 y HCT116, ambasderivadas de CCR humano, se encontró que PTHrP, vía ERK1/2, induce la fosforilación / activación de RSK y también la fosforilación y posterior translocación al núcleo de β-catenina. Tanto la RSK como la β-catenina desempeñan un papel clave en el mantenimiento del crecimiento y la proliferación de CRC. Por lo tanto, el objetivo de este trabajo fue estudiar si PTHrP confiere quimiorresistencia de las células de cáncer de colon y, de ser así, los mecanismos moleculares implicados en este comportamiento tumoral. El recuento de células vivas por medio de la exclusión del colorante azul tripano reveló que el tratamiento con PTHrP durante 1 día aumenta significativamente el número de células HCT116 viables, pero esta respuesta se revierte cuando las células fueron pretratadas con PD98059 20 μM (un inhibidor de ERK) o con ICRT14 10 μM (un inhibidor específico de la transcripción génica inducida por β-catenina) que indica que ERK1 / 2 y β-catenina participan en la proliferación de células tumorales inducida por PTHrP. CPT-11 (10 μM) disminuye el número de células HCT116 viables con respecto al número de células HCT116 viables sin tratar; sin embargo, cuando las células se trataron con PTHrP más CPT-11, el número de células HCT116 viables fue mayor que el número de células HCT116 viables tratadas con CPT-11 solo, lo que sugiere que la PTHrP confiere quimiorresistencia a las células de cáncer de colon. Sin embargo, la inhibición del crecimiento celular debido al tratamiento con el quimioterapéutico solo se restableció cuando las células se trataron con CPT-11 más PD98059 o ICRT14 en presencia de la hormona, lo que sugiere que la inhibición de ambas vías de señalización coopera con el fármaco citostático en su efecto antiproliferativo sobre las células expuestas a PTHrP. De acuerdo con estas observaciones, encontramos que el tratamiento con SL0101 (50 μmol / L, que es un inhibidor de RSK) o con (5-FU) (100 μM) durante 2 días disminuye significativamente el número de células viables HCT 116 respecto al número de células HCT 116 viables sin tratar. Sin embargo, la combinación de 5-FU con SL0101 redujo aún más la cantidad de células HCT 116 viables. Estos hallazgos podrían ser relevantes para comprender la resistencia a los regímenes de tratamiento y el diseño de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a bloquear la acción de la PTHrP en el CCR.