Estudio de vías de señalización desencadenadas por el análogo tumoral de la hormona paratiroidea (PTHrP) involucradas en eventos que favorecen el comportamiento agresivo de células tumorales intestinales

NOVOA DIAZ MARÍA BELEN; GENTILI CLAUDIA

BAHIA BLANCA

Jornada; Jornadas de investigación del Departamento de Biología Bioquímica y Farmacia; 2018

Universidad Nacional del Sur

Existe evidencia de que PTHrP, que se produce normalmente en muchos tejidos, está implicada en diferentes tipos de cáncer, como el cáncer colorrectal (CCR). El CCR es el segundo cáncer más común en Argentina, con una baja tasa de supervivencia, según datos del Instituto Nacional del Cáncer. El objetivo de esta tesis doctoral, está orientado a entender aquellos mecanismos moleculares desencadenados por PTHrP relacionados al proceso tumorigénico y al desarrollo de quimiorresistencia. Se sabe que β-catenina es una proteína que desempeña un papel clave en el mantenimiento, crecimiento y proliferación del CCR. En las células tumorales intestinales tratadas con PTHrP, se encontró previamente que las vías de señalización de Akt y ERK 1 / 2 están implicadas en la fosforilación y posterior translocación nuclear de β-catenina. Para profundizar el estudio de los mecanismos moleculares inducidos por la hormona, se emplearon dos líneas celulares Caco-2 y HCT116, derivadas de cáncer colorrectal humano. Las células fueron expuestas a PTHrP (1-34) 10-8M a diferentes tiempos y finalmente se aplicaron las técnicas de Western Blot, Inmunocitoquímica y Co-Inmunoprecipitación. Los resultados obtenidos por Western Blot, sugieren que las vías de señalización PKC, Src y p38 MAPK modulan la fosforilación de β-catenina inducida por PTHrP. Una vez en el núcleo, β-catenina se puede unir a factores de transcripción, como miembros de la familia LEF-1 y TCF, promoviendo la expresión de genes tales como c-Myc y ciclina D. El análisis inmunocitoquímico indicaría que PTHrP induce la expresión de la proteína LEF-1 y también promueve la asociación de β-catenina con este factor de transcripción. Por otra parte, la interacción proteína-proteína entre β-catenina y factor de transcripción 7-like 2 (TCFL2) observada en condiciones basales aumentaría con el tratamiento con PTHrP. Estos resultados se correlacionan con nuestras observaciones previas donde PTHrP también aumenta los niveles proteicos de ciclina D y c-Myc a través de ERK 1 / 2. Finalmente, empleando iCRT 14, un inhibidor específico de la transcripción génica inducida por β-catenina, se observó que β-catenina participa en la proliferación de las células tumorales inducida por PTHrP. Continuar la investigación de estos mecanismos que conducen a la tumorigénesis del CCR aportará información que facilitará el diagnóstico y el tratamiento de esta enfermedad.