INBIOSUR   25013
INSTITUTO DE CIENCIAS BIOLOGICAS Y BIOMEDICAS DEL SUR
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
Efectos del análogo tumoral de la hormona paratiroidea (PTHrP) en células de cáncer de colon humano: participación de la vía de señalización de las MAPKs
Autor/es:
GENTILI, CLAUDIA
Lugar:
La Plata
Reunión:
Congreso; Congreso Anual de la Sociedad Argentina de Fisiología (SAFIS); 2016
Institución organizadora:
Sociedad Argentina de Fisiología (SAFIS)
Resumen:
El péptido relacionado a la hormona paratiroidea (PTHrP) se produce normalmente en muchos tejidos y actúa de manera endócrina, paracrina, autocrina e inclusive intracrina, siendo su modo de acción paracrino el más frecuente (1). Se ha demostrado que los genes que codifican para PTHrP y su receptor están expresados en el epitelio de las vellosidades intestinales sugiriendo que en intestino PTHrP ejercería un papel regulador local a través de una vía autocrina/ paracrina (2). El cáncer colorrectal (CCR) está ubicado entre las primeras causas de mortalidad por enfermedad maligna en el mundo (3). Las investigaciones de la última década describen a PTHrP como un factor bioactivo en la iniciación, el crecimiento y la invasión de varios carcinomas. En intestino se observó que su expresión se correlaciona con la gravedad y metástasis del carcinoma de colon (4). Las MAP quinasas está formada por cuatro familias principales: las proteínas quinasas reguladas por señales extracelulares (Erks), las quinasas c-Jun N-terminal (JNKs), la familia de las quinasas p38 y Erk5/BMK1. Cada familia está involucrada en diferentes respuestas celulares. Se ha observado que la desregulación de la vía de Erk1/2 MAPK favorece la patogénesis y el progreso del CCR (5). En las células tumorales intestinales Caco-2 demostramos que el tratamiento con PTHrP incrementa la proliferación celular. PTHrP induce la activación y la redistribución subcelular de las quinasas Erk 1/2 y p38 MAPK sin observar cambios en la fosforilación/activación de JNK 1/2 MAPK. Varias moléculas involucradas en la regulación de la proliferación celular tales como CREB, ATF1, c-myc y ciclina D1 son modulados en su activación y/o expresión proteica por PTHrP mediante las MAPKs. Utilizando inhibidores específicos se obtuvo evidencias de que la hormona incrementa la proliferación de estas células intestinales a través de las vías de señalización de las Erk1/2 y p38 MAPK (6). La acción paracrina de PTHrP también favorece la progresión del ciclo celular modulando la expresión de ciertas proteínas reguladoras del ciclo celular a través de las vías de señalización de las MAPKs (7). PTHrP además presenta un efecto protectivo frente a la inducción de apoptosis; este efecto anti-apoptótico de la hormona es también mediado por las MAPKs (8). Los resultados recientemente obtenidos profundizan el conocimiento respecto a los efectos de PTHrP en las células Caco-2 ya que revelan que la hormona, mediante Erk 1/2, favorece además la iniciación del proceso que conduce al fenotipo agresivo de las células tumorales intestinales. Finalmente, se observó que los efectos de PTHrP se reproducen en la línea HCT116 derivada de carcinoma de colon humano; la hormona también induce la proliferación de las células HCT116 y favorece la progresión del ciclo celular modulando la expresión de ciertas proteínas reguladoras del ciclo celular (7). Los ensayos posteriores in vivo inyectando células HCT116 en ratones inmunodeficientes seguido de la administración de PTHrP revelaron que la hormona favorece la formación y el crecimiento del tumor evidenciando en estos tumores un aumento de la expresión de ciertas moléculas que son claves en la progresión del CCR. Estas investigaciones brindan información de la acción paracrina de PTHrP y los mecanismos moleculares que son modulados por esta hormona en células intestinales tumorales. Al elucidar las vías de señalización que regulan los procesos inducidos por PTHrP y que favorecerían el avance del CCR se podrían generar estrategias terapéuticas alternativas en el tratamiento del cáncer. Referencias1- McCauley LK, Martin TJ. (2012) J Bone Miner Res, 27:1231.2- Watson PH, Fraher LJ, Hendy GN, Chung UI, Kisiel M, Natale BV, Hodsman AB.(2000) J Bone Miner Res, 15:1033.3- Curtin JC. (2013) Expert Opin Drug Discov, 8:11534- Nishihara M, Ito M, Tomioka T, Ohtsuru A, Taguchi T, Kanematsu T. (1999) J Pathol, 187:217.5- Saif MW, Chu E. (2010) Cancer J, 16:196.6- Martin MJ, Calvo N, de Boland AR, Gentili C. (2014) J Cell Biochem, 115:2133.7- Calvo N, Martín MJ, de Boland AR, Gentili C. (2014) Biochem Cell Biol, 92:305.8- Lezcano V, Gentili C, de Boland AR. (2013) BBA Mol Cell Res, 1833:2834.