aza-bodipys ASIMÉTRICOS COMO marcadores en el estudio de receptores proteicos

ALAN SZALAI; LUCIANA GIORDANO; SARA BARI; SUSANA SILBERSTEIN; CLAUDIO N. CAVASOTTO; PEDRO F. ARAMENDÍA

Mar del Plata

Simposio; XX Simposio Nacional de Química Orgánica; 2015

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

p { margin-bottom: 0cm; direction: ltr; color: rgb(0, 0, 0); }p.western { font-family: "Arial",sans-serif; font-size: 10pt; font-weight: bold; }p.cjk { font-size: 10pt; font-weight: bold; }p.ctl { font-family: "Arial",sans-serif; font-size: 10pt; }a:link { color: rgb(0, 0, 255); }Lahormona liberadora de la corticotrofina (CRH) es un péptido clave enla respuesta neuroendócrina al estrés. El estudio de los receptoresde CRH tipo 1 (CRHR1) es fundamental para la comprensión de losmecanismos celulares involucrados y el diseño de drogasterapéuticas. Laausencia de anticuerpos específicos de CRHR1 representa unalimitación para estudios de inmunofluorescencia. Una estrategiaalternativa de marcación consiste en la utilización de antagonistasfluorescentes. Teniendo en cuenta los estudios sobre interaccionesentre CRHR1 y distintos antagonistas1,se diseñaron compuestos en base a una estructura deazo-boro-dipirrometeno (aza-BODIPY) para ubicarse en el sitioantagonista de CRHR1. Los aza-BODIPYs son compuestos adecuados paramicroscopías de fluorescencia ultrasensibles por sus elevadoscoeficientes de absorción molar y rendimientos cuánticos defluorescencia. Paracaracterizar la interacción entre una serie de aza-BODIPYs y elsitio de unión de antagonistas de CRHR1 se realizaron estudios dedocking,empleando una aproximación de ligando flexible ? receptor rígidocon el programa Internal CoordinatesMechanics (ICM).Los compuestos se presentan en la siguiente figura:Lasíntesis de los aza-BODIPYs2,3incluye la condensación de dos compuestos pirrólicos, uno de ellosnitrosado, y la posterior coordinación del boro. Se presentaránproductos intermedios y finales sintetizados hasta el momento.Seespera obtener en el corto plazo los aza-BODIPYs y evaluar surendimiento para microscopía de molécula única, así como sucapacidad de unirse a CRHR1 específicamente. La posición espectralde aza-BODIPYs permite que actúen como dadores o aceptores deenergía electrónica en híbridos proteicos doblemente marcados.Referencias:Hollenstein,K.; Kean, J.; Bortolato, A.; Cheng, R. K. Y.; Doré, A. S.;Jazayeri, A.; Cooke, R. M.; Weir, M.; Marshall, F. H. Nature2013, 499,438-445Hall,M. J.; McDonnell, S. O.; Killoran, J.; O?Shea, D.F. J.Org. Chem,2005, 70,5571-5578. Palma,A.; Tasior, M.; Frimannsson, D. O.; Truc Vu, T.; Méallet-Renault,R.; O?Shea, D. F.; Org.Lett.2009, 11,3638-3641