Modelado y dinámica molecular de glicoproteína-P e inhibidores de resistencia a múltiples drogas

SAMANTA NEREA GANCEDO; LANZA CASTRONUOVO, PRISCILA AILIN; D. MARIANO VERA

Congreso; XVI Congreso Regional de Física Estadística y Aplicaciones a la Materia Condensada.; 2018

La glicoproteína-P (pg-P) es una proteína transmembrana, sistemáticamente denominada ABCB1del gen mdr1. Pertenece a la superfamilia de transportadores de ATP-binding cassette (ABC). Lafunción siológica de P-gp en humanos es proteger al organismo mediante el eujo de sustanciastóxicas. Debido a su papel, se expresa altamente en intestino, hígado y riñón y está implicada enlos mecanismos de resistencia a múltiples drogas (MDR). Asimismo, la sobreexpresión de P-gp enmás de la mitad de los tipos tumorales resulta uno de los principales obstáculos en los regímenes dequimioterapia contra ciertos cánceres, incluida la leucemia. La sobreexpresión de P-gp se detectó enaproximadamente el 50 % de los pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) que no respondena la quimioterapia con alcaloides de vinca y antraciclinas y en general está sobreexpresada en lagran mayoría de tipos de cáncer.[1,3]Con los estudios de docking molecular se han evaluado las constantes de inhibición de compuestospropuestos de baja toxicidad. Se utilizó como estructura proteica de pg-P un modelo de homologíahumano construido a partir de una estructura de rayos X de ratón y validado con resultados expe-rimentales.[2] Los resultados se utilizaron para seleccionar los mejores candidatos a inhibidores y seprocedió a su estudio in-vitro con líneas celulares de leucemia.[2,3]Actualmente se llevan a cabo simulaciones de dinámica molecular para obtener una descripcióndinámica y vívida de la P-gp en condiciones siológicas. Esto permitirá ahondar en la comprensióndel mecanismo de interacción proteína-inhibidor.Se obtuvo un protocolo mejorado de docking, introduciendo parcialmente la exibilidad de la pro-teína (el induced t perdido en las simulaciones de docking tradicional) a través de un análisis de clusters de la trayectoria de dinámica molecular durante 10 ns de muestreo. Esto permitió obtenerdecenas de estructuras de baja energía, estadísticamente representativas, visitadas frecuentemen-te por la proteína a temperatura ambiente. Se realizó luego un docking masivo sobre todas estasestructuras de la proteína para cada uno de los potenciales inhibidores obteniendo comparacionescuantitativas entre el protocolo tradicional de docking, el mejorado y la potencia de los inhibidoresobtenidas experimentalmente.[1] Carpinella, M. C., Giorda, L. M., Ferrayoli, C. G., and Palacios, S. M. (2003), Antifungal eectsof dierent organic extracts from Melia azedarach L. on phytopathogenic fungi and their isolatedactive components , J. Agric. Food Chem.51 ,2506-2511. doi: 10.1021/jf026083f[2] González, M. L., Vera D. M. A., Laiolo, L., Joray, M. B., Maccioni, M., Palacios, M. S., Lanza,P. A., Gancedo, S. Rumjanek, V., Carpinella, M. C., Mechanism Underlying the Reversal of DrugResistance in P-Glycoprotein-Expressing Leukemia Cells by Pinoresinol and the Study of a Deriva-tive , Frontiers in Pharmacologhy8 ,(2017) 205.[3] Jara, G. E., Vera, D. M. A., and Pierini, A. B. (2013) Binding of modulators to mouse and humanmultidrug resistance P-glycoprotein. A computational study , J. Mol. Graph. Model.46 ,10-21. doi:10.1016/j.jmgm.2013.09.001