El subtipo 3 del receptor metabotrópico de glutamato como blanco terapéutico en la enfermedad de Alzheimer

DURAND DANIELA

La Punta, San Luis

Congreso; Premio Simposio de Investigadores Jóvenes, 1° Reunión Conjunta SAFE/RiCiFA, 50° Reunión Anual Asociación Argentina de Farmacología Experimental; 2018

SAFE

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la acumulación de -amiloide (A) en el parénquima cerebral, el cual se genera a partir del clivaje de la proteína precursora del amiloide (APP). Los receptores metabotrópicos de glutamato del subtipo 3 (mGlu3R) se expresan principalmente en astrocitos, desde donde ejercen acciones neuroprotectoras. Nuestro laboratorio ha demostrado que la activación de los mGlu3R por el agonista LY379268 (0.1 μM) en astrocitos propicia el clivaje no-amiloidogénico de APP, que genera el fragmento neuroprotector sAPPα1. El medio condicionado de astrocitos estimulados con LY379268 reduce la muerte de neuronas hipocámpicas expuestas a Aβ de manera dependiente de sAPPα y BDNF2. Por otra parte, la activación de los mGlu3R en astrocitos incrementa su capacidad para remover el Aβ del medio y esto redunda en una mayor supervivencia neuronal2. sAPPα está involucrado también en el uptake de Aβ por astrocitos. El agonista LY379268 también induce la actividad fagocítica en células microgliales2. Mientras que en microglía el bloqueo de CD11b (o receptor del complemento 3) reduce drásticamente el uptake de Aβ, en astrocitos el receptor scavenger de clase A (SR-A) mediaría la fagocitosis de Aβ dado que astrocitos provenientes de ratones SR-A-/- no responden al agonista LY379268 ni a sAPPα.Demostramos también que ratones transgénicos para APP (modelo PDAPP-J20) que presentan deterioro cognitivo de manera edad dependiente muestran una reducción progresiva en los niveles hipocámpicos del receptor, pero a edades tempranas (previamente a la formación de placas amiloides) muestran niveles elevados de la isoforma truncada mGlu3Δ4R que actuaría como dominante negativo. Estos resultados apoyan la postulación de los mGlu3R astrogliales como blanco terapéutico para la enfermedad de Alzheimer, por su capacidad para prevenir la acumulación de Aβ y estimular la producción de neurotrofinas. Además, proponemos que una relación mGlu3Δ4R/mGlu3R alterada podría ser un nuevo biomarcador preclínico de la enfermedad.1Durand y col., Neuropharmacology 20142Durand y col., Neuropharmacology 2017