Regulación estrogénica de la población de lactotropos

A. SEILICOVICH

Congreso; Simposio Neuroendocrinología. IX Congreso de la Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología; 2012

El mantenimiento de la homeostasis de la población de lactotropos en la glándula pituitaria es regulado principalmente por neurotransmisores y hormonas hipotalámicas así como por los esteroides gonadales. También ciertas hormonas, factores de crecimiento y citoquinas producidos localmente en la pituitaria participan en esta regulación, actuando de manera paracrina o autocrina. Cambios transitorios y aparentemente poco remarcables en la prevalencia de eventos mitóticos y apoptóticos pueden tener un impacto considerable en la dinámica de la población de lactotropos. El correcto funcionamiento de las subpoblaciones pituitarias dependería del ajuste fino del número, actividad y posición de sus células sugiriendo que la remodelación tendría un papel importante en la organización de redes celulares que aseguren una adecuada respuesta a las demandas fisiológicas. Los estrógenos cumplen un importante papel en la función de los lactotropos, estimulando la secreción de prolactina y controlando la remodelación de esta población adenohipofisaria en varias condiciones fisiológicas tales como preñez, lactancia y ciclo estral. Si bien clásicamente fue aceptado que los estrógenos ejercen una acción mitogénica sobre los lactotropos, este esteroide puede mediar tanto la proliferación como la apoptosis de estas células. La mayor tasa de apoptosis de células adenohipofisarias durante el ciclo estral ocurre durante el proestro, etapa en la cual se observan los mayores niveles circulantes de estradiol, mientras que la mayor tasa de proliferación ocurre en el estro, siendo los lactotropos la población con la mayor tasa de recambio en la adenohipófisis. Durante el proestro, el estradiol induce un pico de secreción de prolactina y aumenta la producción de una isoforma de 16kDa de prolactina, la vasoinhibina. Tanto la prolactina como esta vasoinhibina ejercen un efecto antiproliferativo y proapoptótico de manera autocrina o paracrina sobre los lactotropos sugiriendo que la prolactina participa en la renovación de estas células durante el ciclo estral. La respuesta de los lactotropos frente al efecto proapoptótico de la activación de receptores de muerte como el TNFR1 y Fas así como del receptor dopaminérgico D2 es dependiente de los estrógenos. Los mecanismos por los cuales los estrógenos sensiblizan a los lactotropos a estímulos proapoptóticos involucran tanto a la vía extrínseca desencadenada por receptores de muerte como a la vía intrínseca o mitocondrial. Los estrógenos aumentan la expresión de ligandos y receptores de muerte en células adenohipofisarias totales y, específicamente en los lactotropos. También aumentan la relación entre las proteínas pro y antiapoptóticas de la familia Bcl-2. Además, el estradiol inhibe la translocación nuclear de NF-B inducida por el Factor de Necrosis Tumoral- y potencia la acción proapoptótica de la inhibición de la vía de NF-B. La administración de agonistas dopaminérgicos induce apoptosis de lactotropos de manera dependiente de los estrógenos. En presencia de estradiol, los agonistas dopaminérgicos inducen apoptosis de lactotropos mediante su interacción con forma corta del receptor dopaminérgico D2, proceso en el cual está involucrada la fosforilación de p38 MAPK. Además del mecanismo clásico de acción de los estrógenos a través de receptores estrogénicos (ER) intracelulares, los estrógenos ejercen acciones rápidas vía ER localizados en la membrana celular. La pituitaria anterior de la rata hembra adulta expresa las formas clásicas de los receptores de estrógenos, ERα y ER, y una forma truncada del ERα, el TERP-1. El ERα ha sido detectado tanto en una localización intracelular como asociado a la membrana plasmática en los lactotropos. El estradiol es capaz de ejercer acciones antiproliferativas y apoptóticas mediante la activación de ERα asociado a la membrana (mERα) en los lactotropos. La expresión de los mERα en los lactotropos es mayor en proestro que en diestro y el estradiol incrementa el porcentaje de estas células que expresan dicho receptor. Esto sugiere que cambios en la expresión y activación de estos receptores en los lactotropos podría ser uno de los mecanismos mediante el cual los estrógenos participan en la remodelación de esta subpoblación adenohipofisaria. El complejo estradiol-receptor interpretaría el contexto celular, determinando la vida o muerte celular. Las fluctuaciones en los niveles circulantes de esteroides gonadales durante el ciclo estral podría encender o apagar señales intracelulares permitiendo así la remodelación tisular. Aunque el porcentaje de células renovadas en cada ciclo celular es bajo, las alteraciones en los mecanismos involucrados en los procesos de mitosis y apoptosis de los lactotropos pueden incidir en el desarrollo de los prolactinomas.