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Las Distrofias Musculares son patologías hereditarias que ocasionan debilidad y degeneración progresiva del músculo esquelético. Bajo este término, se incluye un grupo de desórdenes con una amplia heterogeneidad clínica, genética y bioquímica [1]. Históricamente, las distrofias musculares eran clasificadas en base a los hallazgos clínicos. Sin embargo, el número y la diversidad de enfermedades que afectan al músculo estriado exceden a la variedad de signos y síntomas con los cuales se presentan. Recién durante las últimas 2 décadas, gracias al descubrimiento de las bases genéticas de las formas más comunes de distrofia, se ha podido mejorar la categorización de los cuadros clínicos. Fue gracias al avance en la comprensión de los mecanismos fisiológicos y moleculares subyacentes a las distrofias musculares que se logró el establecimiento de consensos internacionales para el manejo clínico y diagnóstico de las mismas, el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas y la mejora en los estándares de cuidado de los pacientes. La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) y la Distrofia Muscular de Becker (DMB) constituyen el subgrupo más frecuente dentro de las distrofias musculares. Son enfermedades monogénicas, de herencia recesiva ligada al cromosoma X y originadas por mutaciones en el gen DMD (Xp21.2; OMIM #300377). DMD es una miopatía severa que resulta de la ausencia de la proteína distrofina y afecta a 1 de 3.500-5.000 varones nacidos vivos [2,3]. Se caracteriza por degeneración progresiva de las fibras musculares, con niveles elevados de las enzimas CPK y LDH [4]. Los síntomas comienzan a evidenciarse entre los 2-3 años de edad, observándose un retardo en la adquisición de la marcha, caídas frecuentes, pseudohipertrofia gemelar y dificultad para correr, levantarse del piso y subir escaleras. Alrededor de los 15 años los pacientes pierden la capacidad de caminar, lo cual suele conllevar al desarrollo de escoliosis e incluso grandes contracturas musculares. Dichas complicaciones ortopédicas suelen conducir a fallas respiratorias e incluso al padecimiento de cardiomiopatía. Pese a que los pacientes se encuentren bajo tratamiento mediante el uso de corticoides, mueren por fallas cardíacas y/o respiratorias entre los 20 y 30 años de edad [5]. Por otro lado, DMB se caracteriza por un patrón sintomatológico similar a la DMD, pero de progresión más lenta, evidenciándose los signos clínicos ya pasada la niñez. La incidencia de la DMB es 1 de 18.000 - 20.000 niños nacidos con vida [6]. Esta patología resulta de la expresión de una distrofina parcialmente funcional o de la reducción en los niveles de expresión de la proteína de funcionalidad normal [7].Las alteraciones moleculares responsables de DMD/DMB son grandes deleciones (al menos 1 exón) en el ~68% de los casos, grandes duplicaciones en el ~11% y mutaciones pequeñas en el ~20%. Por su lado, las mutaciones pequeñas pueden subdividirse en nonsense en el ~10%, inserciones/deleciones en el ~7% y aquellas que afectan sitios consenso de splicing en el ~3% restante [8]. Las alteraciones moleculares del gen DMD de menor frecuencia son las mutaciones intrónicas profundas y/o mutaciones en secuencias regulatorias, las cuales acontecen en el ~1% de los casos. El algoritmo molecular de pesquisa de mutaciones en el gen DMD comienza con la búsqueda de grandes deleciones y duplicaciones [8]. El método elegido por excelencia es la técnica cuantitativa denominada Amplificación Múltiple de Sondas Ligadas (MLPA)[10]. En caso de no hallarse una gran deleción o duplicación, se debe proseguir con la búsqueda de mutaciones pequeñas mediante la secuenciación de los exones y de los sitios consenso de splicing. Esto generalmente se realiza mediante PCR-Secuenciación de Sanger, sin embargo, recientemente, gracias a los avances en el campo de la secuenciación de nueva generación o next generation sequencing (NGS) y a la disminución en sus costos, las tecnologías de secuenciación masiva se han transformado en una rápida, certera y costo-efectiva alternativa diagnóstica. La secuenciación de exoma completo conocida como WES por las siglas en inglés de whole exome sequencing, consta del análisis de todas las secuencias exónicas de nuestro genoma, aproximadamente unos 180.000 exones. Lo cual corresponde a secuenciar el 1,5-2% del total del genoma humano. Se estima que en el 85% de los casos las mutaciones causantes de patología se localizan en exones, por lo que el WES posee una alta expectativa de éxito.Existe una correlación entre el fenotipo y la alteración molecular del paciente, denominada ?Teoría del Corrimiento del Marco de Lectura?, la cual se cumple en ~92% de los casos [9]. La misma postula que mutaciones que producen corrimiento en el marco de lectura conllevan a una terminación prematura de la traducción y, por ende, a una proteína trunca no funcional que será degradada. En consecuencia, la ausencia de Distrofina producirá un fenotipo grave, es decir DMD. En cambio, la teoría asevera que mutaciones que no alteran el marco de lectura generan una distrofina más corta, pero parcialmente funcional que escapa a la degradación temprana. Finalmente, la disminución en la funcionalidad de la Distrofina resultante producirá un fenotipo leve o DMB. Debido a que la herencia de estas enfermedades es recesiva y ligada al cromosoma X, los hombres que posean mutaciones en este gen padecerán la enfermedad, en cambio las mujeres serán portadoras asintomáticas en su gran mayoría. Esto ocurre porque poseen dos cromosomas X y con que uno de ellos sea normal, la cantidad de proteína distrofina que se produce es suficiente para no generar distrofia muscular. Sin embargo, es importante tener en cuenta que una mujer portadora, aunque sea asintomática posee un 50% de probabilidades de tener un hijo afectado o una hija portadora. En el 66% de las familias con Duchenne la alteración molecular o mutación causante de la patología se transmite de generación en generación. Estas son las familias que presentan más de un afectado. En esos casos estamos seguros que existe una mamá que es portadora de la enfermedad, que seguramente habrá heredado la mutación de su madre o aún de generaciones anteriores y así es como vemos aparecer varios afectados en una misma familia. Hoy en día existen tratamientos de fertilidad en donde una mujer que sea portadora puede tener hijos que no hayan heredado la mutación familiar. Pero estas enfermedades pueden darse también sin tener antecedentes previos, cuando ocurre una mutación ?de novo?, esto significa que el 33% restante de las familias que tienen chiquitos con estas distrofias no heredaron la mutación de su madre, en 1/3 de los casos la alteración ocurre en la embriogénesis, cuando el bebé se está gestando. Y si el azar hace que la mutación se genere en el gen DMD, como consecuencia se dará una distrofinopatía. La probabilidad de este evento es muy alta, dentro de las enfermedades hereditarias, 1 cada 10.000 chicos sin antecedentes previos nacen con esta enfermedad. Esto se debe a que cuanto más grande es el gen, más alta es la probabilidad de que se altere o modifique su secuencia. Se estima que en la Argentina habría unos 1800 niños afectados por esta severa enfermedad y unos 200.000 en el mundo.No existe al día de hoy una técnica que permita determinar todas las mutaciones en un solo ensayo. Es por eso que debe realizarse un algoritmo, es decir se comienza a buscar lo más frecuente (deleciones y duplicaciones) por la técnica de MLPA (amplificación múltiple de sondas ligadas) y si la alteración no se detecta por esta técnica se continúa con una secuenciación del gen DMD. En el 99 % de los casos la mutación es encontrada por alguna de estas metodologías. En algunos casos queda un 1% sin posibilidad de identificación de la mutación y esto ocurre porque puede localizarse en algunos lugares que no son analizados por las técnicas hasta hoy desarrolladas. Existe una buena alternativa para estos casos e inclusive para las familias que no pueden costear estos estudios o que están cursando un embarazo y necesitan un resultado a la brevedad. Estos son estudios que se pueden aplicar sin necesidad de haber encontrado la mutación y nos permiten inferir cuales de los integrantes de la familia tienen elevado riesgo de padecer o trasmitir la enfermedad y a cuáles se los puede descartar. Estos estudios se conocen como análisis de Segregación de alelos, lo que hacemos es identificar cual es el cromosoma de riesgo. Al cromosoma que haya heredado el enfermo lo podemos caracterizar de una manera que se diferencia del otro cromosoma X y así determinamos cuál de los dos heredó cada individuo dentro de la familia. Con el diagnóstico molecular se puede brindar un asesoramiento genético completo a los pacientes y sus familiares. Incluso, mediante estudios moleculares prenatales en familias con antecedentes de estas enfermedades, donde existe un alto riesgo de tener un bebé afectado con la enfermedad. Por otro lado, la información que brindan estos estudios conduce a una mayor comprensión de las bases genéticas y moleculares de las distrofinopatías, siendo información imprescindible para los grupos de trabajo dedicados al desarrollo de un tratamiento o cura para estas enfermedades.El presente trabajo tiene como objetivo describir el abordaje interdisciplinario de un caso complejo que implicó un estudio prenatal de una embarazada de 22 años con antecedentes de un hermano fallecido con Distrofia muscular de Duchenne.