REVERSIÓN DEL FENOTIPO TUMORAL MEDIADO POR EL METABOLISMO OXIDATIVO TRAS SILENCIAMIENTO INICIAL DE AKT1

HERRERA PAEZ JJ, ALIPPE Y, COLOMBO L, VANZULLI S, BIANCOLINI C, CARRERAS MC, PODEROSO JJ

Buenos Aires

Congreso; 14° Congreso Internacional de Medicina Interna del Hospital de Clínicas; 2012

Hospital de Clínicas

OBJETIVOS Previamente demostramos que el silenciamiento de Akt1 provocaba disminución del volumen tumoral, aumento de la sobrevida y ganancia de peso de los animales tratados respecto a los controles aun después del restablecimiento de los valores iniciales de Akt1. Dada la relación entre la actividad de Akt1 y los niveles de oxidantes intracelulares -y sus efectos en la progresión tumoral- proponemos que el silenciamiento de Akt1 desencadena un proceso de reprogramación asociado al restablecimiento del metabolismo oxidativo. El objetivo de este trabajo es estudiar el efecto del silenciamiento de Akt1 sobre el fenotipo tumoral a nivel histopatológico, y su relación con el nivel de enzimas antioxidantes y actividad de Akt1. MÉTODOS Se evaluó la evolución de tumores LP07 en ratones Balb/C 2-40 días post-tratamiento, registrando las diferencias en: expresión de Akt1, enzimas antioxidantes, histopatología, proliferación celular, apoptosis y desarrollo de Metástasis (MTS). RESULTADOS El volumen tumoral es dependiente de Akt1 El volumen tumoral tras 10 días de tratamiento con siAKT1 disminuye significativamente con respecto al control, y se mantiene constante durante la vida de los ratones. Los animales tratados viven casi 5 veces más (promedio de vida: VV= 11 d, siAkt1= 61 d) y presentan una recuperación de su peso del orden del 20% (fig.1). Estas diferencias se correlacionan con cambios histopatológicos, observándose un marcado incremento de la apoptosis celular y gran disminución de la proliferación (fig. 2 y 3). El silenciamiento de Akt1 retrasa la aparición de metástasis: la totalidad de los ejemplares control a los diez días presentaba numerosa aparición de metástasis en hígado, pulmón, bazo, ganglios y hueso, mientras que los ejemplares tratados se encontraban libres de MTS a los diez días y solo aparecieron MTS pulmonares a los 40 días postratamiento. El silenciamiento de Akt1 dispara el restablecimiento del metabolismo oxidativo y los mecanismos de control redox.: la expresión de las enzimas antioxidantes, MnSOD, Trx1 y Trx2, se incrementa significativamente en los tumores tratados con si Akt1 a los 10 días de tratamiento (fig 4). CONCLUSIONES Los resultados sugieren que la reversión prolongada del fenotipo tumoral, sumada al switch en la expresión de las enzimas antioxidantes, podrían deberse a una reprogramación de las células tumorales a nivel metabólico, disparada por el knock-down inicial de Akt1.