Gen de la Tiroglobulina: Genotipos complejos asociados a bocio e hipotiroidismo.

CITTERIO, CINTIA E.; MACHIAVELLI, GLORÍA ANGÉLICA; OLCESE, MARÍA CECILIA; BELFORTE, FIORELLA SABINA; RIVOLTA, CARINA MARCELA; TARGOVNIK, HÉCTOR MANUEL

Mar del Plata

Congreso; LVII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica.; 2012

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

La tiroglobulina humana (TG) es un gen ancestral de copia única de 270 Kb localizado en el cromosoma 8q24 y organizado en 48 exones, Mutaciones en el gen de la TG producen bocio con hipotiroidismo originando fenotipos variables con herencia autosómica recesiva. El objetivo de este trabajo fue caracterizar nuevos mecanismos moleculares implicados en la dishormonogénesis tiroidea. Se realizaron análisis de secuenciación de ADN, genotipificación y  bioinformáticos en 5 individuos de tres familias no relacionadas, con bocio, hipotiroidismo y bajos niveles de TG sérica.  Por secuenciación de los 48 exones del gen de la TG y sus regiones intrónicas lindantes se identificaron: 3 variaciones de secuencia nuevas: c.2359C>T (p.R768X), c.6000C>G (p.C1981W) y c.6605C>G (p.P2183R), una mutación previamente identificada: c.886C>T (p.R277X) y una posible inserción o deleción en el exon 48. Los genotipos complejos asociados a los afectados resultaron ser homocigota para la inserción o deleción del exón 48, heterocigota con tres mutaciones identificadas constituyendo un compuesto heterocigota complejo: p.R277X/p.C1981W-p.P2183R o heterocigota con 1 sola mutación detectada: p.R768X. En la evaluación de la inserción o deleción del exón 48 se utilizó PCR cuantitativa para determinar la dosis alélica y para localizar los puntos de ruptura se diseñaron una serie de oligoprimers para amplificar limitados fragmentos de PCR en la región del intrón 47, en la zona intergénica y en el gen WISP1, el cual se ubica inmediato hacia 3' de TG. Los resultados indicarían que la mutación estaría circunscripta al exón 48 y que se trataría de una amplia inserción que no lo detecta en forma directa la PCR convencional. Por bioinformática se observó que la mutación p.P2183R afecta la estructura secundaria de la proteína y que el doble mutante p.C1981W-p.P2183R incrementa la modificación, sin embargo no es suficiente para el desarrollo de un hipotiroidismo, el cual se manifiesta al asociarse el alelo doble mutante con otro alelo mutado. En conclusión, los resultados confirman la heterogeneidad de los defectos genéticos en TG y contribuyen  al conocimiento molecular del desarrollo de la dishormonogénesis tiroidea.