Ligandos PPAR: papel en la polarización de macrófagos y la respuesta angiogénica cardíaca en un modelo murino de infección con Trypanosoma cruzi

PENAS FEDERICO; GERARDO A. MIRKIN; CEVEY AGATA; MARÍA ELENA SALES; GOREN, NORA

Buenos Aires

Congreso; XXVII reunión anual de la SAP; 2015

Sociedad Argentina de Protozoología (SAP)

La patogenia de la enfermedad de Chagas se caracteriza por ser de etiología mixta, con participación directa del parásito y con presencia de infiltrados inflamatorios (macrófagos (Mφ) o linfocitos), que conducen, a largo plazo, a un compromiso severo del sistema cardiovascular. Los Mφ juegan un papel crítico en el transcurso de la infección. Estás células, al ser infectadas, producen grandes cantidades de citoquinas y mediadores proinflamatorios que, si bien, intervienen en el control del parasitismo tisular, pueden causar daños irreversibles en los tejidos afectados. Los receptores activados por factores de proliferación peroxisomal (PPAR) y sus ligandos han sido implicados en la regulación de la respuesta inflamatoria y en la polarización de Mφ hacia un perfil alternativo o antiinflamatorio, sin embargo poco se conoce acerca de su papel en la enfermedad de Chagas. Por ello, nos propusimos evaluar el papel de ligandos PPAR en el perfil de activación de macrófagos y en la neovascularización cardíaca con el fin de compensar la fibrosis y desordenes de función en ratones infectados con Tc. En primer lugar, determinamos por FACS que más del 75% de las células adherentes expresan el marcador de macrófagos F4/80. Además, analizamos si la infección con Tc induce una respuesta inflamatoria (tipo 1) en dichos macrófagos. Demostramos que la infección promueve la expresión de enzimas y citoquinas proinflamatorias (NOS2, TNF-α, IL-6, IL-1β). Al evaluar si los ligandos PPAR (15dPGJ2, HP24 y Wy14643) inhibían dicha respuesta, observamos una disminución significativa en la expresión de la enzima pro-inflamatoria NOS2 y en la liberación de NO. A su vez, observamos, por qPCR, que dichos tratamientos inhiben la expresión de IL-6, TNF-α e IL-1β. Los ligandos PPAR promueven cambios en el perfil de los Mφ infectados con Tc, al aumentar la expresión de Arginasa I (marcador M2) y disminuyen la de NOS2 (marcador M1) evaluados por FACS. Además, comprobamos por qPCR, que los ligandos aumentan la expresión de marcadores típicos del perfil M2 como receptor de manosa, Ym1 y TGF-β en los Mφ infectados. Una vez demostrado el efecto de PPAR sobre el perfil de activación, evaluamos el efecto de los ligandos sobre la expresión de marcadores proangiogénicos en Mφ y corazones infectados con Tc. Observamos que el tratamiento diario con HP24 aumenta la expresión de VEGF y de Arginasa I en Mφ de ratones infectados. Además, analizamos la expresión de estos marcadores en corazones de ratones infectados y tratados con el ligando de PPARγ. Observamos que el tratamiento aumenta la expresión de VEGF, CD31 y Arginasa I, y disminuye la expresión de NOS2. Estos resultados indican que agonistas PPAR cambian el perfil de Mφ inflamatorios a activados alternativamente, e inducen factores proangiogénicos en el tejido cardíaco.