?Estrategias para optimizar la terapéutica en hepatitis virales: Papel de las proteínas ABC en la resistencia a múltiples drogas?.

MATHET, VERÓNICA

Mar del Plata

Simposio; Simposio sobre transportadores endobióticos y xenobióticos: evolución, fisiología, fisiopatología y aplicaciones clínicas. LVIII Reunión Científica Anual Sociedad Argentina de Investigación Clínica.; 2013

Sociedad Argentina de Investigación Clínica.

Entre los virus hepatotrópicos primarios se encuentran el Virus de Hepatitis B (HBV) y el Virus de Hepatitis C (HCV), ambos ampliamente distribuidos a nivel mundial. En la actualidad existen en el mundo 400 millones de infectados crónicos por HBV y 170 millones por HCV. El HCV desarrolla ?en la mayoría de los casos- una enfermedad crónica, no existe aún una vacuna efectiva para prevenir la infección por dicho virus y el tratamiento de la Hepatitis C crónica es parcialmente efectivo. Ambos virus en su conjunto representan la principal causa de cirrosis y hepatocarcinoma celular. Las proteínas ABC (ATP-binding cassette) son bombas transmembrana activas que transportan sustratos en contra del gradiente de concentración. La sobreexpresión de algunos de sus miembros -como MDR1 y BCRP- está asociada a la resistencia a múltiples drogas como antivirales y antitumorales. Nuestro grupo estudió el efecto de proteínas virales aisladas (X de HBV y NS5A de HCV) así como de la replicación viral en su conjunto sobre la expresión de MDR1 y BCRP. Al estudiar el efecto de HBV sobre la expresión de dichos genes, se observó una disminución considerable en los niveles de expresión de bcrp ?sin documentar cambios en la expresión de mdr1- por efecto de la replicación viral. Por otro lado, determinamos que la replicación del HCV afecta la expresión y actividad funcional de ambas bombas, observando una disminución en los niveles de expresión de MDR1 y un aumento considerable de BCRP. Los resultados obtenidos permiten postular que los niveles de expresión de mdr1 se ven influenciados por la acción de la proteína viral NS5A. La disminución en la expresión de genes relacionados con la detoxificación hepática como mdr1, podría producir la acumulación de constituyentes biliares tóxicos estimulando la colestasis en pacientes infectados con HCV, conduciendo a un daño hepatocelular considerable. Por otro lado, se podría postular que la sobre-expresión de BCRP podría justificar la resistencia al tratamiento anti-canceroso reportado en pacientes con HCC e infectados con HCV. Una de las estrategias nanotecnológicas que se están evaluando actualmente para mejorar la eficacia de la farmacoterapia antiviral y anticancerosa es la formulación de fármacos donde el compuesto activo esté acompañado de co-polímeros segmentados de poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno): poloxámeros y poloxaminas. Pudimos determinar que algunos de estos co-polímeros ?aprobados por la FDA para su uso en humanos- inhiben la actividad y/o expresión de las bombas ABC, lo que permitiría obtener una concentración intracelular adecuada de droga para que ésta sea eficaz. En relación a esto, se logró determinar que algunos de los compuestos estudiados inhiben la actividad funcional de MDR1 y BCRP en el contexto de la replicación del HCV. Es por esto que, actualmente estamos estudiando formulaciones con dichos co-polímeros y drogas anti-HCV para evaluar el efecto antiviral de las mismas. En el mismo sentido, estudiamos el efecto de estas moléculas anfifílicas sobre los niveles de expresión de BCRP en líneas celulares de hepatoma humano, donde la mayoría de los co-polímeros ensayados produjo un aumento en la acumulación intracelular de la droga antitumoral modelo (DOXO) y una reducción en la expresión de BCRP. También se observó que afectan el ΔΨm y presentan efectos pro-apoptóticos, sugiriendo un posible rol sinérgico con el antitumoral. Estos hallazgos demuestran la potencial utilidad de estos compuestos como agentes de reversión a la resistencia, aumentando de esta manera la eficacia de la quimioterapia antiviral y antitumoral y constituye una nueva evidencia de la alta versatilidad de estos co-polímeros como potenciales adyuvantes en la farmacoterapia de las enfermedades hepáticas.