Shedding de receptores de citoquinas durante las infecciones por Staphylococcus aureus: una nueva estrategia de evasión de la respuesta inmune?

GOMEZ MI

San Luis

Jornada; V Jornada de Divulgación Científica IMIBIO; 2012

IMIBIO-CONICET

Staphylococcus aureus es un patógeno humano que posee una gran capacidad de evadir la respuesta inmune del hospedador. La señalización de TNF-alfa e IL-1 beta, citoquinas esenciales para la erradicación de S. aureus, se encuentra negativamente modulada por el clivaje o shedding del dominio extracelular del receptor de TNF tipo I (TNFR1) y del receptor de IL-1 de tipo II (IL-1RII), respectivamente, por la metaloproteasa ADAM17. Niveles elevados de dichos receptores solubles en circulación constituyen un marcador de mal pronóstico en individuos sépticos proponiéndose que los mismos podrían neutralizar el TNF-alfa y la IL-1 beta circulantes.Los mecanismos que conducen a la liberación de receptores solubles y su rol en patogenia durante las infecciones por S. aureus, sin embargo, no han sido elucidados.Recientemente hemos demostrado que S. aureus induce la activación de ADAM17 y el shedding de TNFR1 e IL-1RII y que este proceso es altamente dependiente de la expresión de proteína A (SpA), una proteína de superficie presente en todos los aislamientos clínicos de S. aureus. Interesantemente, el shedding de TNFR1 e IL-1RII precede a la liberación de TNF-alfa e IL-1beta en ensayos in vitro.Utilizando un modelo murino de sepsis por S. aureus se observó un aumento significativo de TNFR1 soluble a las 2 horas post-desafío el cual no se evidenció en ratones inoculados con una mutante carente de la expresión de SpA (spa-). Por el contrario, al evaluar los niveles de TNF-alfa en suero, se observó un aumento significativo en ratones inoculados con la cepa spa- a las 4 horas post-desafío mientras que no se detectó TNF-alfa en respuesta a S. aureus pese a niveles elevados de ARNm de dicha citoquina en macrófagos. Los resultados obtenidos permiten sugerir que el TNFR1 soluble en suero inducido por SpA podría neutralizar la acción de TNF-alfa durante la infección por S. aureus, constituyendo un nuevo mecanismo potencial de evasión de la respuesta inmune.Apoyando esta hipótesis, estudios con ratones deficientes en la expresión de TNFR1 (C57Bl6 tnfr1-/-) muestran mayores niveles de TNF circulante durante la infección por S. aureus en comparación con ratones C57Bl6 en los cuales hay elevados niveles de TNFR1 soluble en suero.