IBIMOL   23987
INSTITUTO DE BIOQUIMICA Y MEDICINA MOLECULAR PROFESOR ALBERTO BOVERIS
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
La autofagia media la resistencia al tratamiento con gemcitabina a través de la vía de señalización E2F1-p300-VMP1 en células tumorales pancreáticas.
Autor/es:
ALEJANDRO JAVIER ROPOLO; MOLEJÓN, M. I.; CATRINACIO, C.; RENNA, F.; VALENZUELA, G.; BOGGIO, V.; GONZALEZ, C. D.; VACCARO, M. I.
Lugar:
Buenos Aires
Reunión:
Conferencia; Tercer Encuentro IBIMOL - Mecanismos celulares en fisiopatología.; 2014
Institución organizadora:
Instituto de Bioquímica y Medicina Molecular - UBA/CONICET
Resumen:
El adenocarcinoma ductal pancreático es una de las neoplasias humanas más agresivas. La gemcitabina es el agente quimioterapéutico estándar para los estados avanzados de este tipo de cáncer a pesar de su escasa eficacia. La autofagia es un proceso de degradación de constituyentes celulares citoplasmáticos evolutivamente conservado, y existen evidencias de que el proceso autofágico tiene un rol pro-tumorigénico en los tumores establecidos. Objetivo: Caracterizar un nueva vía molecular mediada por VMP1, una proteína relacionada con la autofagia inducible por la activación del gen K-RAS. Se utilizaron las células tumorales pancreáticas PANC-1, que tienen el gen K-RAS constitutivamente activo y son altamente resistentes al tratamiento, y las células BxPC-3 que no cuentan con la mutación en el gen K-RAS. Evaluamos la regulación del promotor del gen vmp1 mediante ensayos de luciferasa e inmunoprecipitación de cromatina. Se determinaron los efectos del tratamiento con gemcitabina sobre la autofagia, la supervivencia y la muerte celular. Demostramos que la gemcitabina requiere de la expresión de VMP1 para inducir autofagia en las células PANC-1, altamente resistentes al tratamiento, pero no en las células BxPC-3. Identificamos al factor de transcripción E2F1 como un efector de la autofagia inducida por gemcitabina. E2F1 se une al promotor del gen vmp1 en las células PANC-1 regulando la actividad del promotor y la expresión de VMP1. Además, identificamos a la histona acetiltransferasa p300 como un modulador de la actividad de este promotor. Nuestros datos demuestran que el complejo E2F1-P300, activador / co-activador, es parte de la vía de regulación que controla la actividad del promotor y la expresión de VMP1 inducida por gemcitabina en las células PANC 1. Por último, la regulación negativa de la expresión de VMP1 y la modulación farmacológica de la autofagia sensibiliza a las células PANC-1 a la apoptosis y disminuye la supervivencia ante el tratamiento con gemcitabina. En conclusión, estos datos proporcionan evidencia de un mecanismo de regulación a nivel de la transcripción de la autofagia, que integra este proceso celular con la compleja red de eventos involucrados en la resistencia al tratamiento quimioterapéutico en el adenocarcinoma ductal de páncreas.