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La acumulación de cobre (Cu) en cerebro produce daño oxidativo y disfunción mitocondrial. El contenido de Cu en cerebro es menor que en hígado (50%). El daño oxidativo por Cu ocurre cuando la sobrecarga del metal sobrepasa los mecanismos de transporte y almacenamiento en cerebro principalmente llevados a cabo por metaloproteinas y proteínas de transporte como la ATOX1. En condiciones fisiológicas, un 3,7% de la dosis de Cu administrada se acumula en cerebro, sin embargo un exceso de la cantidad de Cu acumulado genera toxicidad y cambios en la homeostasis intracelular. Los efectos tóxicos del Cu están involucrados en la etiología y progreso de enfermedades neurodegenerativas, disfunción mitocondrial y daño oxidativo. Objetivos Estudiar los efectos tóxicos del Cu en cerebro de rata y sus mitocondrias para entender los mecanismos bioquímicos de daño oxidativo involucrados. Materiales y métodos Ratas macho Sprague-Dawley (150 g; 40 días de edad) recibieron Cu(II) en el agua de bebida (0,5 g/L) durante 21 días. Se sacrificaron los animales y extrajo el cerebro a partir del cual se prepararon homogenatos para medir parámetros de estrés oxidativo y se aislaron mitocondrias para estudiar la funcionalidad mitocondrial. Resultados Los resultados mostraron incrementos significativos de la quimioluminiscencia in vivo de órganos (125%) (aumento de la frecuencia de las reacciones mediadas por radicales libres), y de los productos de de oxidación de lípidos (100%) y proteínas (25%) (Controles: 19 cps/cm2; 5,9 nmol TBARS/g cerebro, y 134 nmol carbonilos/g cerebro). También se observaron aumentos significativos en el consumo de oxígeno (∆O2) del tejido y en las mitocondrias aisladas. En el tejido el ∆O2 aumentó 85% (Control: 507 nmol O2/min.g) desde el día 7. El ∆O2 mitocondrial con malato-glutamato como sustratos, incrementó 77% y 65% después de 21 días en los estados de reposo (4) y activo (3) (Controles: 4,7 y 17,0 nmol O2/min.mg prot en los estados 4 y 3). Con succinato, los aumentos fueron del 79% y 33% (Controles: 9,5 y 23,9 nmol O2/min.mg prot. en los estados 4 y 3). Las actividades del complejo mitocondrial I y de la enzima antioxidante superóxido dismutasa (SOD) en mitocondrias se redujeron en un 20 y 30% respectivamente (controles, 130 nmol NADH/min.mg proteína; y 2,6 U/mg proteína) mientras que la del complejo II aumento un 50% a partir de los 14 días respecto al control (12 nmol/min.mg proteína) Discusión y conclusiones La toxicidad por Cu produce disfunción mitocondrial mediante la inhibición del complejo I y por desacoplamiento mitocondrial. El aumento de actividad del complejo II puede deberse a un mecanismo compensatorio desarrollado por las mitocondrias sobrevivientes. El aumento del consumo de O2 se explica por un desacople suave debido a una disminución de la actividad de la enzima óxido nítrico sintasa mitocondrial (mtNOS).