ESTUDIO QSAR DE LA ACTIVIDAD DE CAPTACIÓN DE RADICALES DPPH DE DI(HETERO)ARILAMINAS DERIVADOS DE BENZO[B]TIOFENOS, HALOFENOLES Y ANÁLOGOS DE ACIDO CAFEICO

A. G. MERCADER; P. R. DUCHOWICZ; A. LEE; A. B. POMILIO ; E. A. CASTRO

Mar del Plata

Congreso; XXIX Congreso Argentino de Química ``Centenario de la Asociación Química Argentina´´; 2012

Asociación Química Argentina

Introducción Es conocido que los radicales libres (RL) tienen un rol importante en muchas condiciones fisiológicas y patológicas[1]. Su exceso causado por un desbalance, entre su creación y su neutralización (o captación), puede llevar a diferentes enfermedades[2]. Entendiendo la acción de los RL y su mecanismo de propagación in vivo, se podría reducir el daño y costo de tratamiento asociado[3]. El esqueleto de diarilamina y de benzo[b]tiofeno[4] están presentes en numerosos compuestos bilógicamente activos. Los bromofenoles, frecuentemente aislados de diferentes algas marinas, ascidias y esponjas, han atraído mucho interés debido a su amplio espectro de bioactividades incluyendo: actividad antioxidante, antitrombótica, antimicrobiana, antiinflamatoria, inhibición de enzimas, citotoxicidad y disuasión de alimentación[5]. La función fisiológica del ácido cafeico y sus análogos, ha atraído mucha atención a diversos grupos de investigación durante los últimos años. Los compuestos son conocidos por tener propiedades antibacterianas, antivirales, antiinflamatorias, antiateroscleróticas, antioxidantes, antiproliferativas, citotóxicas, inmunoestimulantes, neuroprotectoras y fungicidas. Estas propiedades están asociadas con sus funciones como antioxidantes e inhibidores de enzimas, o con su actividad en receptores específicos[6, 7]. Recientemente, se publicó un estudio QSAR de la actividad de captación de radicales libres derivados de la di(hetero)arilamina de benzo[b]tiofenos utilizando un análisis de correlación de a pares como metodología de selección de descriptores[8]. El objetivo principal del presente trabajo es desarrollar un modelo para la predicción de la actividad de captación de RL utilizando un conjunto de datos mayor al anteriormente reportado, a fin de alcanzar un modelo más amplio y general. Metodología Se calcularon 1327 descriptores moleculares mediante el programa e-Dragon[9] pertenecientes a diferentes familias de variables. Los descriptores dependientes de la geometría tridimensional fueron obtenidos optimizando las estructuras usando el método semiempírico AM1 (Austin Method 1), disponible del programa Hyperchem[10]. El gradiente de convergencia empleado fue 0,01 kcal.Å-1; para los cálculos se usó Matlab 5.0[11]. Es sabido que cada uno de estos descriptores moleculares es capaz de contribuir en cierto grado a la propiedad estudiada. La selección de un conjunto reducido de descriptores para establecer un modelo de la propiedad estudiada minimizando su desviación estándar (S), no es una tarea trivial. En el presente trabajo se ha recurrido al ERM[12], una técnica eficiente propuesta recientemente en nuestro grupo, que requiere realizar un número mucho menor de cálculos que una búsqueda exhaustiva, dando mejores resultados que los ampliamente reconocidos Algoritmos Genéticos[13]. Con la idea de establecer el poder predictivo de las relaciones encontradas, se practicaron dos clases de validaciones cruzadas[14] y una validación externa. Resultados Mediante el método ERM se buscaron los descriptores que mejor se relacionan con la actividad de captación de radicales, expresada como –log IC50 (concentración en mol/l necesaria para disminuir en 50% la absorbancia del radical DPPH• a 517 nm). El mejor modelo encontrado para este estudio corresponde al caso de 4 descriptores moleculares seleccionados entre las 1327 variables. donde el error absoluto de los coeficientes de regresión está indicado entre paréntesis; p es la significancia del modelo, FIT la función de Kubinyi[15], loo y l-12%-o los resultados de la validaciones cruzadas; y RMSETS es la raíz cuadrada del error medio cuadrático para la validación externa, realizada con 14 sustancias adicionales. La estandarización de los coeficientes de regresión de la Ecuación (1) permite ordenar según su importancia a los descriptores moleculares, donde el valor absoluto de los coeficientes estandarizados se muestra entre paréntesis. Conclusiones El modelo mostró una buena capacidad predictiva establecida por las validaciones teóricas y externa. El análisis del los descriptores usados en el modelo sugiere que la actividad depende de los volúmenes atómicos de van der Waals y electronegatividad de los átomos en las moléculas. Dado que ninguno de los descriptores dependen de la conformación de la molécula, es posible argumentar que la actividad de captación de radicales libres de la presente serie de compuestos carece de una dependencia significativa frente a cambios conformacionales. El modelo encontrado es de gran utilidad ya que permite la predicción de la actividad antes de su medida; según los parámetros de validación dichas predicciones deberían ser cercanas a los valores experimentales. Agradecimientos Se agradece a: CONICET (PIP0151); IBIMOL (ex PRALIB) (CONICET, UBA); e INIFTA (CONICET, UNLP). Referencias: [1] G. Vendemiale, I. Grattagliano, E. Altomare Int J Clin Lab Res. 1999, 29, 49-55. [2] M. Valko, D. Leibfritz, J. Moncol, M. T. D. Cronin, M. Mazur, J. Telser Int. J. Biochem. Cell Biol. 2007, 39, 44-84. [3] S. Son, B. A. Lewis J. Agric. Food Chem. 2002, 50, 468-472. [4] E. Campaigne Comprehensive Heterocyclic Chemistry. 1984, 4, 863-934. [5] W. L. Popplewell, P. T. Northcote Tetrahedron Lett. 2009, 50, 6814-6817. [6] S. Beyza Öztürk Sarýkaya, Ý. Gülçin, C. T. Supuran Chem. Biol. Drug Des. 2010, 75, 515-520. [7] C.-M. Ma, T. Abe, T. Komiyama, W. Wang, M. Hattori, M. Daneshtalab Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 7009-7014. [8] R. M. V. Abreu, I. C. F. R. Ferreira, M. J. R. P. Queiroz Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 1952-1958. [9] VCCLAB in Virtual Computational Chemistry Laboratory, Vol. (Editor), City, 2005. [10] HYPERCHEM. 6.03 (Hypercube) http://www.hyper.com. [11] Matlab. 5.0 The MathWorks Inc. http://www.mathworks.com/. [12] A. G. Mercader, P. R. Duchowicz, F. M. Fernandez, E. A. Castro Chemom. Intell. Lab. Syst. 2008, 92, 138-144. [13] A. G. Mercader, P. R. Duchowicz, F. M. Fernández, E. A. Castro J. Chem. Inf. Model. 2010, 50, 1542-1548. [14] D. M. Hawkins, S. C. Basak, D. Mills J. Chem. Inf. Model. 2003, 43, 579-586. [15] H. Kubinyi QSAR Comb. Sci. 1994, 13, 393-401.