Estudio de farmacocinética y toxicidad de formulaciones de liberación sostenida de topotecan para el tratamiento metronómico del retinoblastoma

TAICH, PAULA; DEL SOLE, MARÍA JOSÉ; WINTER, ÚRSULA; OPEZZO, JAVIER; WILLIAMS, GUSTAVO; MORETTON, MARCELA; CHANTADA, GUILLERMO; CHIAPPETTA, DIEGO; SCHAIQUEVICH, PAULA SUSANA

Córdoba

Congreso; VI Congreso Iberoamericano de Ciencias Farmacéuticas, XLVII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Farmacología Experimental (SAFE) y III Congreso Sudamericano de Biofarmacia y Farmacocinética; 2015

Sociedad Argentina de Farmacología Experimental (SAFE)

IntroducciónA diferencia de otras enfermedades oncológicas, el tratamiento del retinoblastoma no cuenta con una fase de mantenimiento luego de la reducción inicial del tumor. En este sentido, se ha mostrado que el tratamiento metronómico (bajas dosis administradas a lo largo de intervalos prolongados) ha estabilizado la enfermedad en algunos tumores pediátricos. Una aproximación a este tipo de tratamiento, sin recurrir a inyecciones intravítreas repetidas, podría ser el uso de un sistema de liberación controlada de topotecan (TPT), fármaco ampliamente conocido por su actividad contra el retinoblastoma.El objetivo de este trabajo fue estudiar la farmacocinética y la toxicidad en conejos de una formulación de liberación sostenida de TPT empleando para ello geles inyectables de un copolímero tri-bloque de poli--caprolactona (PCL) y polietilenglicol (PEG) PCL-PEG-PCL. Materiales y métodosSe sintetizaron copolímeros anfifílicos de tribloque de tipo PCL-PEG-PCL mediante una reacción de polimerización por apertura de anillo de caprolactona asistida por microondas, utilizando PEG (de diferentes pesos moleculares: 1000, 4000 y 6000) como iniciador y 2 etilhexanoato de estaño (Sn(C8H16O2)2) como catalizador.Se realizó el ensayo de liberación in vitro durante 7 días de hidrogeles de diferentes concentraciones de TPT (0,05; 0,1; 0,2 y 0,4 mg TPT /g gel) preparados a partir de los diferentes copolímeros de PCL-PEG-PCL sintetizados. Para el estudio de toxicidad se usaron 3 grupos de conejos albinos (n=9). Todos los conejos fueron inyectados en el ojo derecho y el izquierdo fue usado como control. Al primer grupo se le inyectó gel sin TPT, al segundo gel con 0,2 mg TPT /g gel y al tercero gel con 0,4 mg TPT /g gel. Se les realizó un control oftalmológico, una electroretinografía y el análisis hematológico previo a la administración y luego una vez por semana hasta las 4 semanas. El estudio de farmacocinética fue realizado en conejos albinos usando la técnica de microdiálisis para los tiempos cortos (0 a 8 hs) y el análisis del vítreo del ojo enucleado para los tiempos mayores (24, 48 y 72 hs).El fármaco liberado se cuantificó por HPLC con detección de fluorescencia.ResultadosLa liberación in vitro de TPT mostró un efecto burst inicial seguido de una liberación sostenida por 7 días. La liberación acumulada de fármaco se mantuvo en un rango de 60% a 90%, para todos los geles, luego de 7 días. El estudio de farmacocinética en conejo mostró una forma similar al estudio in vitro liberando una gran cantidad de fármaco inicialmente y luego se sostuvo hasta las 72 horas.En cuanto a la toxicidad no se observaron diferencias en la funcionalidad de la retina ni en los parámetros hematológicos a lo largo del estudio.ConclusionesEl comportamiento de liberación de fármaco del gel podría asemejarse a la aplicación de una dosis de carga inicial y luego la sucesiva aplicación de dosis bajas necesarias para el tratamiento metronómico.