Modelado por homología y docking molecular del receptor de hidrocarburos de arilo con compuestos naturales como estrategia antiviral contra el dengue.

ALAIMO A (*); MARQUEZ AB; GARCIA CC*

Bernal

Jornada; IV Jornadas de Investigadores en Formación Ciencia y Técnica; 2021

Universidad Nacional de Quilmes

El dengue es una enfermedad vírica transmitida por la picadura de mosquitos infectados del género Aedes. Según la Organización Mundial de la Salud, la incidencia mundial de esta enfermedad se ha expandido notablemente en las últimas décadas. Sin embargo, en la actualidad no se encuentran disponibles ni vacunas ni tratamientos efectivos. El direccionamiento farmacológico hacia un factor del huésped, necesario para la replicación del virus, puede suprimir la propagación viral con una baja probabilidad de que se produzca resistencia. El receptor de hidrocarburos de arilo (AHR) es una proteína citoplasmática y factor de transcripción activado por ligando que regula la expresión génica. Recientemente, se ha determinado que la infección por el virus del dengue (DENV) desencadena la activación de AHR. Además, se ha demostrado que los antagonistas de AHR son eficaces contra la infección por DENV y, potencialmente, los fármacos dirigidos a AHR pueden proponerse como inhibidores de amplio espectro para tratar otras infecciones virales. En el presente trabajo, se realizó un estudio de docking molecular para determinar la posible interacción de AHR con 13 fitoquímicos. Debido a que no se dispone de una estructura cristalizada adecuada de AHR, se generó la estructura tridimensional del sitio de unión al ligando mediante la técnica de modelado por homología. Para ello, se utilizaron tres servidores distintos (SWISS-MODEL, I-TASSER y Phyre2) con el objetivo de comparar los resultados y elegir el modelo más adecuado. Posteriormente, se validaron los modelos con PROCHECK, Verify3D, y ProSA. Además, se evaluaron las energías de unión provistas por docking de dos ligandos conocidos de AHR: el agonista TCDD (2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina) y el antagonista CH-223191. El modelo desarrollado con las características más óptimas fue seleccionado para los estudios posteriores de docking molecular. El software utilizado para realizar las simulaciones de docking fue AutoDock 4.2.6. Los resultados mostraron que compuestos como la Vitamina A, Xanthohumol y el Cannabidiol tienen una alta afinidad hacia AHR, presentando energías de unión menores a -9.00 kcal/mol. Sin embargo, el fitoquímico que formó el complejo más estable con el receptor fue la Vitamina E, presentando una energía de -13.23 kcal/mol. Basándonos en los resultados obtenidos, en el futuro, realizaremos ensayos experimentales in vitro para analizar el efecto de estos fitoquímicos sobre AHR.