DISEÑO Y SÍNTESIS DE INHIBIDORES DE INTERACCIÓN RAC1-GEF COMO POTENCIALES AGENTES ANTITUMORALES.

DEFELIPE, L.; BARQUERO, A; GANDOLFI-DONADIO, L.; RAMIREZ, J. A.; CIARLANTINI, M; TURJANSKI, A; COMIN, M. J.

Potrero de los Funes, San Luis

Simposio; XXI Simposio Nacional de Química Orgánica; 2017

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

Las Interacciones Proteína-Proteína (PPI?s) son centrales en todos los procesosbiológicos y están muy a menudo desreguladas durante las enfermedades. En trabajosprevios describimos el diseño y la síntesis de diarilguanidinas originales capaces deinhibir la interacción entre Rac1, una GTPasa involucrada en procesos tumorales, y susactivantes (GEFs).1,2 Actualmente se encuentran en estudios pre-clínicos.Con el objeto de desarrollar inhibidores más potentes y selectivos se recurrió a laaplicación de reacciones multicomponente para generar bibliotecas originales, enparticular la reacción de Ugi. El diseño de la biblioteca se basó en hallar un residuo clavepara la interacción entre las proteínas y emplearlo como ancla en todas las estructuras.3Por inspección visual de la estructura cristalográfica de Rac1 interaccionando conun fragmento del GEF Tiam1 (PDB 1FOE) se seleccionó como ancla la glutamina 1191de Tiam1. Decidimos generar bibliotecas donde un grupo Rn de la estructura generalcontuviera un fragmento capaz de imitar la presencia de una glutamina, que actuaría amodo de ancla (Esquema). Se generó una biblioteca virtual de 151.532 compuestos queposteriormente fue filtrada mediante un screening basado en docking. Se seleccionaron19 moléculas nuevas cuya conformación predice el posicionamiento del ancla de formasimilar a la Gln1191 de Tiam1 en la estructura cristalográfica. Las mismas fueronsintetizadas y caracterizadas con éxito. Actualmente estamos desarrollando ensayos deafinidad de unión por el receptor como métodos de screening y realizando los ensayoscelulares como agentes antiproliferativos cuyos resultados se informarán oportunamente.Referencias:1- Cardama, G.A.; Comin, M.J.; Hornos, L.; Gonzalez, N.; Defelipe, L.; Turjanski, A.G.; Alonso,D.F.; Gomez, D.E.; Lorenzano Menna, P. Anticancer Agents Med. Chem. 2014, 14, 840-851.2- Cardama, G.A.; Gonzalez, N.; Ciarlantini, M.; Gandolfi Donadío, L.; Comin, M.J.; Alonso, D.F.;Lorenzano Menna, P.; Gomez, D.E. Onco Targets Ther. 2014, 7, 2021-2033.3- Czarna, A.; Beck, B.; Srivastava, S.; Popowicz, G.; Wolf, S.; Huang, Y.; Bista, M.; Holak, T.;Dömling, A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2010, 49, 5352-5356.