Galectina-3, o cómo la quimioterapia puede ayudar a la inmunoterapia contra el Cáncer de Próstata

TIRABOSCHI, CAROLINA; JAWORSKI, FELIPE M; LADERACH, DIEGO J; GENTILINI, LUCAS; CORAPI, ENRIQUE; CARRIZO, GUSTAVO; CHAUCHEREAU, ANNE; COMPAGNO, DANIEL

Simposio; XXXIII jornadas multidisciplinarias del instituto de oncología Angel. H. Roffo; 2018

El CaP metastásico y resistente a la castración continúa siendo una enfermedad incurable. En esta etapa, los principales tratamientos propuestos son la quimioterapia con agentes como el Docetaxel(DTX) o inmunoterapias, aunque estas últimas hasta ahora han demostrado una baja efectividad debido a los mecanismos de evasión del sistema inmune del tumor. Sin embargo, se vio que el uso de DTX aumenta la efectividad de ciertas inmunoterapias mediante mecanismos hasta ahora desconocidos.En este trabajo mostramos que el DTX disminuye la expresión de Galectina-3(Gal-3) en células de CaP, y que la ausencia de Gal-3 en el microambiente tumoral mejora la eficiencia de la inmunoterapia. Al comparar el crecimiento de tumores de células Tramp-C1(TC1) WT y deficientes en Gal-3(-shGal-3) en ratones C57BL/6, se vio un retraso significativo (42±32 días) en la aparición de los tumores -shGal-3, y estos también presentaron menor tumorigenicidad (65% vs 92% de los tumores control). Estas diferencias se perdieron al realizar la misma experiencia en ratones atimicos nude. Se probaron protocolos de vacunación preventiva en los que se prepararon cultivos de células dendríticas a partir de médula ósea de ratón (BM-DC) a las que luego se cargó con lisados de células tumorales TC1 WT o -shGal3. La vacuna fue inyectada por vía IP en ratones C57BL/6 y una semana después se les inoculó 2.106 células TC1-shGal-3. Al seguir el crecimiento de los tumores, la vacuna basada en BM-DC cargadas con lisado de células TC1 expresando Gal-3 retrasó el crecimiento en comparación con los ratones no vacunados, y el uso de lisados de células TC1 -shGal-3 impidió completamente el crecimiento tumoral.Se comprobó por qPCR y WB que el tratamiento de células TC1 con una dosis de DTX 1nM por 14 días permite bajar la expresión de Gal-3 en un(cuantif?) en esta línea celular. Al inocular ratones con una vacuna de BM-DC cargadas con el lisado de células TC1 pre-tratadas en estas condiciones, se obtuvo la misma ausencia de crecimiento tumoral que con la vacuna cargada con lisado -shGal-3.Para comprender los mecanismos detrás de esta respuesta, se realizaron ensayos de proliferación linfocitaria. Se vio que las células TC1 WT logran impedir la proliferación de linfocitos CD8+ y CD4+, pero que las células TC1-shGal-3 y las tratadas con DTX permiten la proliferación de linfocitos CD8+. Se analizaron las poblaciones de linfocitos infiltrantes en plugs de células tumorales -shGal3 o WT en ratones vacunados con las distintas formulaciones, y se encontró que en todos los ratones vacunados con BM-DC cargadas con lisado de TC1-shGal-3 había una menor proporción de linfocitos regulatorios CD8+ en el infiltrado.