Transferencia tecnológica de antivirales de amplio espectro: el azar y la necesidad

LAURA E. ALCHÉ

Buenos Aires

Congreso; XII Congreso Argentino de Virología; 2017

Sociedad Argentina de Virología

Muchas infecciones virales están asociadas con el desarrollo de inmunopatologías para las cuales no existen vacunas y/o antivirales disponibles. Para mitigar sus consecuencias, nuestro grupo de investigación se abocó durante muchos años a la búsqueda de compuestos que presentaran una actividad dual, antiviral y citoprotectora. Hace más de una década, iniciamos un trabajo interdisciplinario para investigar las propiedades biológicas de una familia de análogos esteroidales polifuncionalizados obtenidos por síntesis química a partir del estigmasterol. Encontramos que algunas moléculas presentan actividad antiviral, antiinflamatoria y antiangiogénica, en condiciones in vitro e in vivo. El uso potencial de estos compuestos para el tratamiento de enfermedades virales de importancia sanitaria tales como la queratitis estromal herpética (QEH) y la conjuntivitis adenoviral, interesó a Instituto Massone S.A. (IMSA) con quienes establecimos un convenio I+D a través de CONICET en 2009. Desde entonces obtuvimos tres patentes internacionales, dos concedidas en EEUU (2013,2015), una en Europa (2016), y una nacional (2015), donde revelamos más de una actividad biológica del (22S,23S)-22,23-dihidroxiestigmast-4-en-3-ona o ´Virest´, prototipo de una familia de más de 40 estructuras químicas. Demostramos que Virest inhibe la replicación del HSV-1 en líneas celulares de córnea y conjuntiva humanas (NHC), y de ADV, en células A549 y NHC, sin citotoxicidad. El compuesto afecta la expresión de las proteínas virales, modula la expresión de citoquinas proinflamatorias inducidas por la infección en células epiteliales y por estímulos no virales en células inflamatorias, e inhibe las vías de señalización de AkT y ERK. Por tratarse de un derivado esteroidal con actividad antiinflamatoria, estudiamos si se unía a receptores de glucocorticoides o mineralocorticoides, encontrando que no se une a dichos receptores. Resultados preliminares dan cuenta de la interacción entre Virest y los receptores LXR que intervienen como factores de transcripción en la inflamación y la respuesta inmune. In vivo, Virest reduce los signos de QEH en un modelo experimental murino. Dado que la angiogénesis juega un papel crucial en enfermedades como la QEH y el cáncer, descubrimos que Virest inhibe la formación de tubos símil capilares en células HUVEC y disminuye la expresión de VEGF en macrófagos inducidos por diferentes estímulos. Este efecto antiangiogénico también fue observado en la neovascularización inducida por células LMM3 en ratón, ya que Virest redujo la cantidad de neovasos en un modelo murino de cáncer mamario. En conclusión, Virest combina propiedades antiviral y antiinflamatoria en una misma estructura química y, por tanto, podría convertirse en una droga prometedora para curar inmunopatologías de origen viral como la QEH y para mejorar otras enfermedades donde la angiogénesis es el factor patogénico más importante como en la formación de tumores sólidos.