LA INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DEL RNA VIRAL CON AGENTES DIRIGIDOS A ENZIMAS CELULARES COMO ESTRATEGIA ANTIVIRAL CONTRA EL VIRUS JUNÍN

SEPÚLVEDA CS

Congreso; II Congreso Latinoamericano de Virologia; 2015

CAV-AAM

En los últimos años, la creciente emergencia de infecciones virales representa uno de los aspectos más notorios en el campo de la salud humana y animal. Ante este panorama, el desarrollo de compuestos antivirales efectivos para su uso en el ser humano es un tema que ha adquirido gran preponderancia. Sin embargo, numerosas infecciones humanas de relevancia sanitaria incluidas dentro de las llamadas infecciones emergentes, como las fiebres hemorrágicas (FH), están huérfanas de quimioterapia efectiva.Arenaviridae es la familia que contiene el mayor número de virus que causan FH. En nuestro país, el virus Junín (JUNV) es el agente causante de la FH argentina en la región agrícola de la pampa húmeda. La terapia actual contra las infecciones de arenavirus incluye el tratamiento con ribavirina, y la administración pasiva de suero de convaleciente con alto título de anticuerpos específicos, ambas terapias presentan varios efectos colaterales adversos.Como una alternativa al enfoque tradicional para el desarrollo de agentes quimioterapéuticos, en los últimos años ha comenzado a surgir con fuerza la idea de utilizar factores celulares que participan en la infección viral como potenciales blancos antivirales. Las ventajas de este abordaje se basan en la obtención de drogas de amplio espectro antiviral así como la posibilidad de evitar la aparición de la resistencia antiviral. En contraposición, esta estrategia antiviral puede resultar en mayor citotoxicidad, pero permite el uso de drogas ya utilizadas con otros fines terapéuticos de las que se conoce su perfil de seguridad. En distintos procesos de la infección con arenavirus participan numerosos componentes celulares que representan nuevos puntos posibles de ataque para bloquear la infección viral. Por ello se decidió estudiar la inhibición de la síntesis del ARN viral como blanco antiviral, utilizando compuestos dirigidos a enzimas celulares que participan en este proceso: la enzima celular inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) involucrada en la síntesis de novo de nucleótidos de guanosina y dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), que participa en la ruta biosintética de las pirimidinas. El ácido micofenólico (MPA) y la teriflunomida fueron evaluados como inhibidores de la IMPDH y DHODH respectivamente. Ambos compuestos inhibieron la multiplicación de JUNV en forma dosis dependiente. Estudios mecanísticos demostraron que la adición de los compuestos a células infectadas entre 1-4 h después de la adsorción del virus causó una fuerte inhibición de la producción de virus mientras que el tratamiento en tiempos posteriores resultó en una disminución del efecto antiviral dependiente del tiempo. Ambos compuestos no resultaron virucidas ni lograron inactivar al virus por pre-tratamiento de las células. La síntesis de RNA viral fue el blanco de ambos compuestos en el ciclo viral. La infectividad viral pudo ser restituida en presencia de exceso de los nucleósidos correspondientes.