Efectos opuestos entre miembros de la familia MAGE-I y MAGE-II en la actividad transcripcional del Receptor de Andrógenos

LAISECA, JE; LADELFA, M F; MONTE, M

Mar del Plata

Congreso; Congreso Sociedad Argentina de Investigaciones Clínicas; 2014

MAGE (Melanoma Antigen Genes) es una de las familias multigénicas más grandes con expresión específica tumoral cuyas proteínas poseen un dominio común que las agrupa como tales: el Mage Homology Domain (MHD) . Está divida en dos grandes sub-familias: MAGE-I que agrupa a los MAGE-A, MAGE-B y MAGE-C,  caracterizadas por su expresión específica tumoral y alta conservación de secuencia y MAGE-II que agrupa al resto de los genes MAGE  y cuya expresión es ubicua (Sang et al, 2011). Debido a la alta homología entre estas proteínas, se infiere que sus funciones son redundantes, sin embargo han sido reportadas funciones específicas. Nosotros hemos reportado que MageA6 es capaz de colaborar con MageA11 en el aumento de la actividad transcripcional del Receptor de Andrógenos (AR), mediador del crecimiento del cáncer de próstata estimulado por hormonas, y que esto viene dado en parte, por la estabilización que genera la unión de MageA6 con MageA11 (SAIC 2013). En este trabajo analizamos los efectos de los MAGE-II en el sistema y observamos una acción antagónica entre estas dos subfamilias ya que MageD1 (NRAGE), MageF1 y MageG1 disminuyen la actividad transcripcional de AR e inhiben el aumento de esta actividad dado por la coexpresión de MageA11 y MageA6 un 75%, 50% y 60% respectivamente. Además MageD1 no modifica la dinámica de traslocación al núcleo de AR pero sí es capaz coinmunoprecipitar con MageA6 y regular negativamente su estabilidad proteica en forma dosis dependiente. Hemos observado que, si bien los efectos de los MageA estudiados son específicos, los de los MAGE-II son más globales, observándose una regulación negativa de la expresión proteica en forma dosis dependiente. Concluimos que, estas dos subfamilias tendrían funciones opuestas en la vía estudiada, siendo MageD1, MageF1 y MageG1 inhibidores, cumpliendo roles más fisiológicos en células normales, mientras que MageA11 y MageA6 son colaboradores en la actividad transcripcional de AR y por ende en la progresión tumoral.