DESARROLLO Y VALIDACIÓN DE UN WORKFLOW PARA EL SCREENING VIRTUAL DE SISTEMAS SUPRAMOLECULARES MULTICOMPONENTES CONTENIENDO CICLODEXTRINAS

LONGHI MARCELA; QUEVEDO ALFREDO; DE LEGER WOUT; DEHAEN WIM; DAN CÓRDOBA ANTONELLA DEL VALLE; ZOPPI ARIANA

San Luis

Congreso; 1° Reunión Conjunta, 5° Reunión Internacional de Ciencias Farmacéuticas, 50° Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Farmacología Experimental.; 2018

La solubilidad y estabilidad de fármacos son propiedades estrechamente relacionadas a su eficacia terapéutica, y frecuentemente requieren ser optimizadas. La formación de sistemas multicomponentes (SMC) conteniendo ciclodextrinas (CDs) es una estrategia ampliamente aplicada para ello. Considerando que la realización masiva de estudios experimentales para evaluar la formación de SMC es impracticable, en el presente trabajo se desarrolló y validó una metodología computacional para su screening y caracterización.Se utilizó como sistema de estudio a rifampicina (RIF), β-CD y aminoácidos (AA) como agentes auxiliares del complejamiento, determinando de manera experimental la solubilidad de RIF como tal, complejada con β-CD y en SMC conteniendo RIF, β-CD y AA. Complementariamente, se desarrolló un protocolo computacional basado en docking molecular, dinámica molecular y estudios de energía de interacción a los fines de modelar las solubilidades experimentales observadas. Se exploraron diversas condiciones de simulación, incluyendo modelos de solvente, temperaturas y fuerza iónica, entre otros. Los modelos de RIF:β-CD demostraron la inclusión del anillo 4-metil-piperacina en la cavidad de la CD, estableciendo interacciones electrostáticas y de Van der Waals. Ello es consistente con el aumento en la solubilidad del sistema RIF:β-CD observado experimentalmente. En relación al modelado de agentes auxiliares, L-arginina (ARG) produjo el mayor aumento en la afinidad de RIF en el SMC, lo cual es consistente con las observaciones experimentales. El resto de los AA evaluados no aumentó en la afinidad de RIF en el SMC, en línea también con los datos experimentales. Cabe destacar que el sistema RIF:β-CD:ARG presenta una estabilidad conformacional significativamente mayor a la del sistema binario RIF:β-CD.La metodología computacional desarrollada puede ser extendida al estudio masivo de potenciales ligandos y agentes auxiliares en SMC conteniendo CDs.