Rol de los receptores AT1 en un modelo animal de esquizofrenia de sensibilización inducida por anfetamina

BASMADJIAN M; OCCHIEPO V; MARCHESE NA; CASARSA BS; BAIARDI, G; BREGONZIO C

Córdoba

Congreso; XLVIII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Farmacologia Experimental; 2015

La esquizofrenia es una enfermedad caracterizada por un abanico de síntomas dentro de los que se incluyen los síntomas positivos (delirios y alucinaciones), negativos (anhedonia, falta de interacción social y motivación) y disfunciones cognitivas (déficit de atención y alteración en la memoria de trabajo).En roedores, la administración repetida de anfetamina (ANF) produce sensibilización y es utilizada como modelo de esquizofrenia, debido a que recrea los síntomas positivos descriptos en pacientes esquizofrénicos como consecuencia de cambios neuroadaptativos perdurables en el tiempo en varios sistemas de neurotransmisión, entre los que se destaca el sistema dopaminérgico. Además, recrea algunos aspectos de los síntomas negativos y de las disfunciones cognitivas.El neuropéptido Angiotensina II (Ang II) actúa como modulador de la neurotransmisión dopaminérgica, glutamatérgica y gabaérgica entre otras a través de receptores AT1.Resultados previos de nuestro laboratorio mostraron un rol clave de los receptores AT1 de Ang II en el desarrollo y expresión de la sensibilización conductual y neuroquímica a ANF en un modelo de dos inyecciones. Por otro lado, también observamos que la exposición repetida a ANF modifica la funcionalidad de los receptores AT1 de forma duradera, generando cambios conductuales y bioquímicos. Basándonos en estas evidencias nos propusimos evaluar la participación de los receptores AT1 en los cambios neuroadaptativos producidos por la exposición repetida a ANF analizando la respuesta a los efectos psicoestimulantes de ANF en la locomoción y las alteraciones en la memoria de trabajo.Se utilizaron ratas Wistar macho (250-320g), pretratadas con bloqueante de los R-AT1-candesartan- (3mg/kg v.o)/vehículo por 10 días e inyectadas con ANF (2.5mg/kg i.p)/salina del día 6 al 10. A los 21 días posteriores, se realizaron los test de actividad locomotora y hole board. Los datos se analizaron con ANOVA de dos vías, seguidos por el test de Bonferroni para actividad locomotora y ANOVA de una vía, seguido del test de Bonferroni para hole board. Los resultados obtenidos indican que la exposición repetida a ANF induce un aumento en la actividad locomotora en respuesta a una dosis challenge de ANF (0,5 mg/kg, i.p.), poniendo de manifiesto la expresión de la sensibilización conductual. Por otro lado, el pretratamiento con candesartan es capaz de atenuar significativamente dicha respuesta. A su vez, la exposición previa a ANF es capaz de impedir el deterioro en la memoria de trabajo producida por la administración de Ang II icv. mientras que el pretratamiento con candesartán previeve esta respuesta en los animales que posteriormente reciben ANF. Estos resultados evidencian el rol central de los receptores AT1 en las respuestas neuroadaptativas que subyacen a la sensibilización locomotora y las alteraciones en la memoria de trabajo inducidas por la exposición repetida a ANF.