INICSA   23916
INSTITUTO DE INVESTIGACIONES EN CIENCIAS DE LA SALUD
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
Nuevas estrategias terapéuticas para contrarrestar la evolución hacia la cardiomiopatía chagásica
Autor/es:
LO PRESTI MS
Lugar:
La Plata
Reunión:
Congreso; Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Fisiología; 2016
Institución organizadora:
Sociedad Argentina de Fisiología
Resumen:
La enfermedad de Chagas es causa frecuente de cardiomiopatía en gran parte de Latinoamérica, donde Trypanosoma cruzi sigue representando una amenaza para la salud de más de 30 millones de personas. Los mecanismos por los cuales se originan las lesiones durante el curso de la infección continúan siendo objeto de intenso debate. Existe un consenso creciente de que la persistencia del parásito en el huésped, junto con una respuesta inmune desequilibrada, conduce a una respuesta inflamatoria sostenida que subyace a las lesiones características de la etapa crónica. El fármaco más utilizado para el tratamiento de esta enfermedad es benznidazol, que si bien tiene efecto parasiticida, posee efectos secundarios indeseables, existen poblaciones del parásito resistentes y tiene una eficacia variable en la fase crónica de la enfermedad, que es la presentación clínica predominante. Para el desarrollo de nuevos fármacos, se ha puesto énfasis en enzimas que muestran diferencias con respecto a las enzimas presentes en mamíferos o mejor aún que estén ausentes en estos últimos. Entre los fármacos que se encuentran bajo estudio, se pueden nombrar los derivados del triazol (como posaconazol y revuconazol) que inhiben de la biosíntesis de ergosterol, inhibidores de la escualeno sintasa, inhibidores de la cruzipaína y otros compuestos que han sido propuestos como candidatos para el tratamiento de esta enfermedad. Todos ellos logran su actividad anti-T. cruzi modificando/inhibiendo diferentes vías metabólicas esenciales para el parásito. Dentro de las enzimas identificadas como posibles blancos para la quimioterapia, se encuentra la tripanotiona reductasa, encargada de mantener un ambiente intracelular reductor en tripanosomatideos. Se han descripto numerosos compuestos que muestran inhibición selectiva de esta enzima, entre ellos, estructuras tricíclicas como las fenotiazinas y compuestos relacionados. En nuestro laboratorio hemos estudiado el efecto de tioridazina y de clomipramina sobre T. cruzi tanto in vitro como in vivo. Se ha encontrado que clomipramina, antidepresivo tricíclico de uso común en psiquiatría, inhibe la motilidad y produce la muerte de tripomastigotes y epimastigotes de T. cruzi in vitro. Estudios realizados en modelos experimentales infectados con diferentes cepas/aislamientos de T. cruzi y tratados con clomipramina en distintos momentos de la infección, demostraron que esta droga modifica la evolución de la infección, mejorando en todos los casos, la sobrevida de los animales tratados. Estos resultados llevaron a plantear su uso en combinación con benznidazol, debido a que la administración simultánea de dos o más fármacos con diferentes mecanismos de acción, con diferentes especificidades en relación a las poblaciones de parásitos y con menos efectos secundarios, probablemente pueda optimizar el tratamiento. Se ha encontrado que clomipramina asociada a una menor dosis de benznidazol durante la etapa aguda de la infección experimental redujo la mortalidad y la parasitemia, demostrando tener menos efectos adversos que la dosis completa de benznidazol. El tratamiento con la combinación de benznidazol a un cuarto de su dosis habitual más clomipramina, durante la etapa crónica de la infección, presentó resultados similares a benznidazol a su dosis habitual en la mayoría de los parámetros analizados (electrocardiografía, histopatología y presencia del parásito en los diferentes tejidos del huésped). Asimismo, se ha encontrado mediante estudios in vitro, que tioridazina es una fenotiazina con un efecto tripanocida directo, provocando disrupción de la mitocondria y del kinetoplasto en tripomastigotes y condensación de los orgánulos celulares cerca de la membrana plasmática en epimastigotes. El tratamiento con tioridazina, tanto en la etapa aguda como en la etapa crónica de la infección experimental, disminuyó las alteraciones electrocardiográficas e histopatológicas y aumentó la sobrevida con respecto a los ratones no tratados, previniendo la instalación de la cardiopatía.La respuesta al tratamiento fue diferente en función de la cepa/aislamiento de T. cruzi infectante. Se observaron cambios en las poblaciones del parásito presentes en circulación o en los tejidos luego de los tratamientos, lo que sugeriría una susceptibilidad diferencial de las mismas. La variabilidad genética del parásito por lo tanto, y su distribución diferencial en los diferentes tejidos del hospedador, pueden jugar un rol fundamental a ser tenido en cuenta en los esquemas de tratamiento. Estos nuevos fármacos, con diferente mecanismo de acción y utilizados en combinación, han mostrado resultados promisorios para el tratamiento de la patología. Estudios más profundos probablemente permitan encontrar las dosis y momentos más efectivos para lograr los mayores beneficios.