El bloqueo del receptor de HER2 inhibe el crecimiento de tumores hipofisarios experimentales de rata

ARÉVALO ROJAS J.Z.; GUIDO C.; SABATINO M. E.; PICECH F.; PEREZ P.; GARCÍA P; TORRES A.I.; PETITI J.P.

Córdoba

Jornada; Jornadas de Investigación Científica, Fac. de Cs. Médicas, UNC; 2014

Los tumores hipofisarios representan aproximadamente el 15% de las neoplasias intracraneales. Las terapias con agonistas dopaminérgicos son efectivas, aunque se observan casos de resistencia. El factor de crecimiento transformante beta (TGFb) y el factor de crecimiento epidérmico (EGF) cumplen roles antagónicos y son fundamentales en la formación de tumores. En células tumorales hipofisarias se ha observado una baja expresión de los receptores del TGFb (TbRI, TbRII), en contraposición a los elevados niveles del receptor de EGF (HER2). Nuestro objetivo fue analizar las señales desencadenadas por receptores de TGFb y EGF en prolactinomas experimentales tratados con el inhibidor de HER2, trastuzumab Los estudios fueron realizados en ratas macho de la cepa Fischer 344 de tres meses de edad, las cuales fueron implantadas subcutáneamente con pellets conteniendo 30 mg de benzoato de estradiol por 45 días con la finalidad de generar un modelo de prolactinoma. En forma paralela un grupo de animales fue tratado con trastuzumab (Herceptin 6mg/Kg, actualmente utilizado en cáncer de mama) durante los últimos 15 días del tratamiento estrogénico. Se cuantificó la proliferación celular mediante la marcación de Ki67 por inmunocitoquímica. Además se determinó la expresión de proteínas relacionadas con la estimulación (pERK1/2, CDK4 y Ciclina D1) o inhibición de la proliferación (TbRI, TbRII y pSmad2/3) por western blot. Estadística: ANOVA-Fisher. La estimulación estrogénica por 45 días incrementó significativamente los valores de Ki67, mientras que el tratamiento con trastuzumab por 15 días revirtió este efecto. Esta inhibición de la proliferación por el bloqueo del receptor HER2 estuvo acompañada por una disminución en la expresión pERK1/2, CDK4 y Ciclina D1. En relación a los componentes de señales inhibitorias, se observó una baja expresión de pSmad2/3, TbRI y TbRII, en los ratones estrogenizados y los tratados con Herceptin en comparación al grupo control. Estos datos serían indicativos de la participación de un mecanismo de escape tumoral. Nuestros resultados demuestran que el bloqueo del receptor HER2 disminuye la proliferación tumoral adenohipofisaria y la expresión de proteínas mitogénicas, convirtiéndolo en un atractivo blanco terapéutico.