4-Metilumbelliferona potencia la respuesta antitumoral inducida por interleuquina 12 y disminuye las cancer stem cells en el hepatocarcinoma murino asociado a fibrosis.

RODRIGUEZ MM. ; FIORE E; BAYO J; DOMINGUEZ L; ONORATO A; CANTERO MJ; GARCIA M; ATORRASAGASTI C; MALVICINI M; MAZZOLINI G

Buenos Aires

Congreso; XX Congreso Argentino de Hepatología.; 2019

El microambiente tumoral está formado por componentes de la matriz extracelular (MEC), por células tumorales,fibroblastos, células del sistema inmunitario, células endoteliales y las cancer stem cells (CSCs). Las CSCs constituyen una subpoblación celular con capacidad de auto renovarse y formar linajes heterogéneos, promoviendo el crecimiento tumoral. El hepatocarcinoma (HCC) está asociado en el 90% de los casos a cirrosis subyacente, donde existe una excesiva acumulación de MEC, incluyendo el ácido hialurónico (HA). Hemos reportado que la combinación de 4-Metilumbiliferona (4Mu), un inhibidor de la síntesis del HA, y la transferencia génica de IL-12 mediante un vector adenoviral (AdIL-12) induce la inhibición del crecimiento del HCC con fibrosis subyacente y este efecto esta mediado por mecanismos inmunológicos, como el aumento de células efectoras dela respuesta inmunitaria. Además, en los animales que reciben la combinación terapéutica, los marcadores de CSCs aparecen disminuidos, y esto podría estar mediado por 4Mu. En este trabajo, evaluamos los efectos de 4Mu sobre la población de CSCs identificadas como células CD133+ y como su modulación potencia la respuesta antitumoral mediada por IL-12. Se aislaron magnéticamente células Hepa 129 CD133+. Las células CD133+ fueron tratadas con 4Mu 0.5mM. Se analizó la capacidad fagocitica de macrófagos y células dendríticas (CDs) Se pulsaron CDs con extracto tumoral obtenido de animales portadores de tumor tratados o no con 4Mu. Las CDs fueron inoculadas en ratones C3H portadores de tumores subcutáneos de manera peritumoral y se analizó el crecimiento tumoral. Se desarrolló un modelo de metástasis hepáticas inoculando de manera endovenosa células CD133+ tratadas o no con 4Mu. Se evaluó sobrevida y presencia de tejido tumoral histológicamente en hígado y pulmón. Hemos observado que 4Mu disminuyó la expresión del marcador CD47+ en las células CD133+ promoviendo la fagocitosis por células presentadoras de antígeno (macrófagos y CDs) e induciendo una potente respuesta citotóxica de células T específicas. La terapia con CDs retardó el crecimiento tumoral cuando fueron pulsadas con extractos tumorales pretratados con 4Mu. Finalmente, 4Mu disminuye la capacidad de las célulasCD133+ de generar tumores, aumentando la supervivencia de los animales en el modelo de HCC metastásico. Estos resultados muestran que 4Mu tiene la capacidad de modular el perfil de las CSCs, potenciando la inmunidad antitumoral contra el HCC.