Efectos de la inhibición de la síntesis de ácido hialurónico por 4-Metilumbeliferona en el microambiente del hepatocarcinoma.

PICCIONI F ; FIORE E; BAYO J; ATORRASAGASTI C; PEIXOTO E; RIZZO M; MALVICINI M; GARCIA MG; ALANIZ L; MAZZOLINI G

Congreso; XVIII Congreso Argentino de Hepatología.; 2015

Introducción.La cirrosis se caracteriza por una acumulación excesiva de componentes de la matriz extracelular, entre ellos el ácido hialurónico (AH), y es considerada una condición pre-neoplásica para el hepatocarcinoma (HCC), la segunda causa de muerte por cáncer a nivel mundial. 4-metilumbeliferona (4MU) es un inhibidor específico de la síntesis de AH y hemos demostrado previamente sus propiedades anti-tumorales en un modelo de HCC ortotópico con fibrosis subyacente. Nuestro objetivo fue explorar los efectos de la inhibición de AH por 4MU en el microambiente tumoral hepático. Materiales y métodos. Se inocularon ortotopicamente células tumorales Hepa129 en el hígado de ratones C3H/HeJ machos con fibrosis inducida por inyecciones i.p. de tioacetamida. Los animales fueron tratados con 4MU por vía oral durante 20 días, comenzando 5 días previos a la implantación del tumor. Los efectos de 4MU sobre la angiogénesis fueron evaluados por inmunomarcación de CD31 y cuantificación de factores pro-angiogénicos (VEGF, IL-6, SDF-1)tanto en el tumor como en el parénquima hepático no tumoral. Los niveles de IL-6 también fueron cuantificados en células Hepa129 in vitro y células de Kupffer in vivo luego del tratamiento con 4MU. Además, se analizó la migración de células endoteliales (HMEC-1) hacia medio condicionado derivado de células de HCC (MC-HCC) y formación de tubos vasculares. Resultados. El tratamiento con 4MU inhibió significativamente el crecimiento tumoral y, como consecuencia,aumentó la tasa de sobrevida (p0.05, test de Student). Los niveles sistémicos de VEGF se redujeron significativamente en los animales tratados con 4MU (p0.001, ANOVA). La expresión de CD31 se redujo luego de la terapia con 4MU en el parénquima hepático, en comparación con el grupo control (p0.001, test de Student). Además, la expresión del ARNm y los niveles de proteína de IL-6 y VEGF se inhibieron tanto en el tejido tumoral como en el parénquima no tumoral. También se redujo significativamente la producción de IL-6 por las células de Kupffer in vivo en los animales tratados con 4MU (p0.001, test de Student). Los estudios in vitro mostraron este mismo efecto en las células Hepa129, y que el mismo era dependiente de la reducción de la producción de AH (p0.05, ANOVA). Asimismo, 4MU fue capaz de inhibir la migración de células endoteliales hacia el MC-HCC (p0.001, ANOVA)y la formación de tubos vasculares (p0.001, ANOVA). Conclusiones. 4MU posee actividad antitumoral in vivo. Sus mecanismos de acción incluyen una reducción de factores pro-angiogénicos y de la citoquina proinflamatoria IL-6. 4MU es una molécula disponible para su uso por vía oral con potencial para el tratamiento del HCC.