Modulación de la actividad biológica de macrófagos hepáticos tras el trasplante de células estromales mesenquimales sobre-expresando el factor de crecimiento simil insulina I en la fibrosis hepática

FIORE E; PEIXOTO E; MALVICINI M; BAYO J; ATORRASAGASTI C; RODRIGUEZ M; SIERRA R; GOMEZ BUSTILLO S; GARCIA M; AQUINO J; MAZZOLINI G

Congreso; LX Reunión Anual de la SAIC; 2015

Los macrófagos (Mø) hepáticos cumplen un rol importante tanto en lafibrogénesis como en la reversión de la fibrosis hepática. La capacidadde las células mesenquimales estromales (MSC) de migrarselectivamente hacia sitios de injuria permitiría utilizarlas comovehículo de genes terapéuticos. Anteriormente demostramos que laaplicación sistémica de MSC sobre-expresando el factor decrecimiento símil insulina-1, mediante un vector adenoviral (AdIGF-IMSC)tiene un efecto inhibidor sobre la fibrosis hepática mediado poruna reducción en la activación de las células estrelladas hepáticas yel estímulo de la regeneración hepatocitaria. El objetivo de este trabajofue evaluar el efecto sobre los Mø hepáticos tras la administración deAdIGF-I-MSC en un modelo de fibrosis hepática murino generadomediante aplicación crónica de tioacetamida. Las MSC provenientesde médula ósea de ratones Balb/C fueron infectadas con AdIGF-1-MSCs o un adenovirus control que expresa GFP (GreenFluorescent Protein; AdGFP-MSC). Tras 6 semanas de inducción dela fibrosis, se aplicó el tratamiento experimental (AdIGF-I-MSC oAdGFP-MSC) o vehículo y 24 horas después se aislaron los Møhepáticos para el análisis de su fenotipo, mediante qPCR y ELISA.Asimismo, se tomaron muestras de hígado para estudios deinmunofluorescencia y se evaluó el efecto del sobrenadante de lasAdIGF-I-MSC sobre Mø peritoneales. La aplicación de AdIGF-I-MSCno resultó en cambios significativos en el número total de Møhepáticos, aunque indujo un mayor reclutamiento de los mismos en ellobulillo hepático a expensas de su presencia en los septos de fibrosis.Asimismo, se redujo la expresión de iNOS, TGF-b, TNF-a, IL1b, IL6 eIL12 mientras que aumentó la expresión de Arginasa-1 e IL10 en losMø hepáticos aislados a partir de animales tratados con AdIGF-I-MSC.Además, la incubación de Mø peritoneales con el sobrenadante deAdIGF-I-MSC incrementó su producción de IL10 y consistentementeredujo sus niveles de producción de IL6. Nuestros resultados sugierenque el efecto de la terapia génica y celular con AdIGF-I-MSC sobre lafibrósis hepática se relaciona, en parte, con la modulación de los Møhepáticos hacia un perfil de tipo antifibrótico/ regenerativo.